W skrócie
MP0317 to eksperymentalna immunoterapia oparta na białkach, badana w badaniu fazy 2 w zaawansowanym raku dróg żółciowych. Badanie, zatwierdzone w UE, planuje włączyć 75 uczestników i testuje MP0317 razem z durwalumabem, cisplatyną i gemcytabiną jako leczenie pierwszego rzutu. MP0317 nie ma pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i jest dostarczany przez Molecular Partners AG.
Najważniejsze informacje
- MP0317 to DARPin FAP x CD40, białko zaprojektowane do aktywacji komórek odpornościowych wyłącznie wewnątrz guzów.
- Badanie UE to faza 2, randomizowane, nieporównawcze badanie potwierdzające koncepcję w zaawansowanym raku dróg żółciowych.
- Badanie planuje włączyć 75 uczestników i jest obecnie zatwierdzone.
- Głównym kryterium oceny jest przeżycie wolne od progresji po 12 miesiącach oceniane według RECIST v1.1.
- MP0317 podaje się jako roztwór do infuzji dożylnej w dawce 3 mg/kg.
- We wcześniejszym badaniu fazy 1 większość działań niepożądanych związanych z leczeniem miała charakter łagodny do umiarkowanego (stopnie 1–2).
Czym jest MP0317?
MP0317 to substancja oparta na białkach, opisywana jako DARPin FAP x CD40 (zaprojektowane białko z powtórzeniami ankirynowymi). To lek eksperymentalny bez pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w rejestrach produktów, dostarczany przez Molecular Partners AG. DARPiny to małe, zmodyfikowane białka zaprojektowane tak, aby wiązać się bardzo specyficznie z wybranymi celami. MP0317 został zaprojektowany do wiązania dwóch celów jednocześnie: białka aktywacji fibroblastów (FAP), które występuje na fibroblastach związanych z nowotworem w mikrośrodowisku guza, oraz CD40, receptora na komórkach odpornościowych.
Jak działa MP0317?
MP0317 jest agonistą CD40, co oznacza, że aktywuje szlak CD40. Aktywacja CD40 normalnie stymuluje komórki odpornościowe, ale aktywowanie go w całym organizmie może powodować poważne działania niepożądane. MP0317 został zaprojektowany tak, aby był aktywny tylko tam, gdzie obecny jest FAP, czyli głównie w mikrośrodowisku guza. Ma to na celu zlokalizowanie aktywacji immunologicznej w guzie przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności ogólnoustrojowej. W badaniu fazy 1 sparowane biopsje guza potwierdziły, że MP0317 współwystępuje z FAP i CD40 oraz że aktywacja szlaku CD40 w mikrośrodowisku guza prowadziła do zwiększonego naciekania komórek prezentujących antygen, komórek plazmatycznych, pomocniczych limfocytów T grudkowych, dojrzewania komórek dendrytycznych i sygnalizacji interferonu-γ.
W jakich wskazaniach badany jest MP0317?
- Zaawansowany rak dróg żółciowych — nowotwór dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego, który rozprzestrzenił się i nie może być usunięty chirurgicznie. To wskazanie w obecnym badaniu fazy 2 w UE.
- Zaawansowane guzy lite — szeroka grupa nowotworów. Wcześniejsze badanie fazy 1 testowało MP0317 u dorosłych z wybranymi zaawansowanymi guzami litymi, najczęściej rakiem jelita grubego.
Jak podaje się MP0317?
MP0317 podaje się jako roztwór do infuzji dożylnej (podanie dożylne). W badaniu fazy 2 w raku dróg żółciowych dawka wynosi 3 mg/kg. We wcześniejszym badaniu fazy 1 MP0317 podawano dożylnie w dawkach od 0,03 do 10 mg/kg, co tydzień lub co 3 tygodnie.
Co wykazują badania kliniczne?
Jedno badanie kliniczne w UE jest zarejestrowane dla MP0317 jako substancji badanej. Jest to randomizowane, nieporównawcze badanie potwierdzające koncepcję fazy 2 o nazwie TACTIC. Badanie testuje MP0317 w skojarzeniu z durwalumabem, cisplatyną i gemcytabiną jako leczenie pierwszego rzutu u osób z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych. Planowane włączenie to 75 uczestników.
Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od progresji (PFS) po 12 miesiącach od daty randomizacji, oceniane przy użyciu kryteriów RECIST w wersji 1.1. Przeżycie wolne od progresji oznacza czas, w którym osoba żyje bez pogorszenia się nowotworu. Badanie jest obecnie zatwierdzone.
Wcześniejsze badanie fazy 1 z udziałem 46 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że większość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem miała stopień 1 i 2 (95%), nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki, u jednego pacjenta wystąpiła niepotwierdzona odpowiedź częściowa, a u 14 pacjentów choroba była stabilna. Końcowy okres półtrwania MP0317 we krwi wynosił od 21,8 do 120 godzin.
Jakie działania niepożądane są znane?
W badaniu fazy 1 większość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem miała charakter łagodny do umiarkowanego (stopnie 1 i 2), a maksymalna tolerowana dawka nie została osiągnięta. U jednego pacjenta wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, które są enzymami wątrobowymi, w stopniu 3 przy najwyższej zaplanowanej dawce. Publikacja z fazy 1 ogólnie opisała korzystny profil bezpieczeństwa.