PRT3789 w badaniach klinicznych w zaawansowanych lub przerzutowych guzach litych z mutacją SMARCA4

Czym jest PRT3789?

W tych badaniach klinicznych PRT3789 jest opisany jako degrader SMARCA2 (zwany także „degraderem białka SMARCA2 skierowanym na SMARCA2”), co oznacza, że jest zaprojektowany, aby zmniejszyć poziom białka SMARCA2 w organizmie. Badania koncentrują się na nowotworach, które mają problemy z SMARCA4, takich jak utrata SMARCA4 spowodowana określonymi szkodliwymi mutacjami lub delecją, ponieważ te nowotwory mogą zależeć od powiązanych szlaków obejmujących SMARCA2. 12

Kto jest badany w badaniach PRT3789?

Badania rekrutują osoby z zaawansowanym guzem litym lub przerzutowym guzem litym oraz mutacją genu SMARCA4. „Zaawansowany” zazwyczaj oznacza, że nowotwór jest w późnym stadium, a „przerzutowy” oznacza, że rozprzestrzenił się na inne części ciała. 12

Konkretne nowotwory wymienione w badaniach obejmują niewielkokomórkowy rak płuca (NSCLC) oraz rak przełyku (w badaniu kombinacyjnym fazy 2). Badania nie są ograniczone do jednego typu guza, pod warunkiem że jest to guz lity i spełnia kryteria mutacji SMARCA4 opisane powyżej. 12

Jak podaje się PRT3789 (droga i harmonogramy)

PRT3789 podawany jest infuzją dożylną, co oznacza, że lek jest dostarczany bezpośrednio do żyły. Ta metoda pozwala zespołowi badawczemu kontrolować sposób podania leku oraz pobierać próbki krwi w określonych odstępach czasu do testów farmakokinetycznych. 1

W badaniu PRT3789 w połączeniu z pembrolizumab, PRT3789 podawany jest raz w tygodniu przez 3 tygodnie, a pembrolizumab podawany jest w dawce 200 mg w infuzji dożylnej trwającej 30 minut co 3 tygodnie. To opisuje, jak w tym badaniu ułożono harmonogram kombinacji. 2

Badanie fazy 1: PRT3789 samodzielnie i z docetaxel (NCT05639751)

Jest to badanie fazy 1, otwarte, wieloośrodkowe, pierwsze w ludziach, z podwyższaniem dawek, oceniające PRT3789 podawany samodzielnie oraz w połączeniu z docetaxel. Badania fazy 1 koncentrują się głównie na poznaniu bezpieczeństwa i znalezieniu odpowiedniej dawki do dalszych badań. 1

Badanie obejmuje uczestników z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, u których utracono SMARCA4 wskutek mutacji truncującej i/lub delecji. „Mutacja truncująca” to zmiana genowa, która może spowodować, że białko będzie zbyt krótkie, aby prawidłowo funkcjonować, a „delecja” oznacza brak materiału genetycznego. 1

Badanie ocenia rosnące dawki PRT3789, aż do określenia maksymalnej tolerowanej dawki lub wybrania zalecanej dawki w fazie 2. Decyzja opiera się na wynikach bezpieczeństwa (w tym toksycznościach ograniczających dawkę) oraz na danych PK i PD z wcześniejszych poziomów dawek. 1

Badanie planuje zrekrutować około 186 uczestników w ramach eskalacji dawek monoterapii, uzupełnień oraz kohort kombinacyjnych. „Kohorty” to podgrupy uczestników leczonych w określony sposób (np. określona dawka lub kombinacja). 1

Badanie fazy 2: PRT3789 z pembrolizumab/KEYTRUDA® (NCT06682806)

Jest to badanie fazy 2, otwarte, wieloośrodkowe, oceniające PRT3789 w połączeniu z pembrolizumab u osób z zaawansowanymi, nawracającymi lub przerzutowymi guzami litymi z mutacją SMARCA4. Badania fazy 2 kontynuują ocenę bezpieczeństwa i dokładniej przyglądają się skuteczności leczenia. 2

Badanie opisuje PRT3789 jako pierwszy w swojej klasie degrader białka SMARCA2 skierowany na SMARCA2, a pembrolizumab jako silny humanizowany monoklonalny przeciwciało IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1. „Monoklonalne przeciwciało” to rodzaj leku immunologicznego zaprojektowanego do przyłączania się do konkretnego celu w organizmie. 2

To badanie ma dwie części: Część 1 to wstępne bezpieczeństwo mające na celu ustalenie dawki PRT3789 stosowanej z pembrolizumab, a Część 2 to główne badanie. Główne wskaźniki w badaniu obejmują obiektywną stopę odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi, oceniane przez badaczy przy użyciu RECIST v1.1. 2

Badanie przewiduje rekrutację około 46‑60 pacjentów w obu częściach, w zależności od wybranej/zaakceptowanej dawki z fazy wstępnej bezpieczeństwa. 2

Jakie wyniki są mierzone w tych badaniach?

W całych badaniach głównym celem jest identyfikacja toksyczności ograniczających dawkę oraz ocena bezpieczeństwa przy użyciu raportowania zdarzeń niepożądanych i klasyfikacji CTCAE. W badaniu fazy 1 toksyczności ograniczające dawkę oceniane są w trakcie 21‑dniowego okresu obserwacji. 12

Aby poszukać wczesnych oznak, że leczenie może być pomocne, badania mierzą obiektywną stopę odpowiedzi przy użyciu RECIST v1.1, gdzie odpowiedzi obejmują pełną odpowiedź i częściową odpowiedź. Są to kategorie oparte na obrazowaniu, opisujące, czy guzy znikają lub zmniejszają się o określoną wielkość. 12

Badania monitorują także, jak długo mogą trwać korzyści, używając wskaźników takich jak czas trwania odpowiedzi i przerwa w progresji (PFS). Badanie fazy 1 obejmuje przerwanie progresji i wskaźnik korzyści klinicznej (w tym trwałą stabilną chorobę przez co najmniej 24 tygodnie), a badanie fazy 2 obejmuje przerwanie progresji oraz przeżycie ogólne. 12

• Korzyść kliniczna może obejmować zmniejszenie guza (CR/PR) lub stabilną chorobę trwającą co najmniej 24 tygodnie, co oznacza, że nowotwór nie rośnie znacząco w tym okresie. 12
• Przerwa w progresji (PFS) to czas od rozpoczęcia leczenia w badaniu do momentu, gdy nowotórz zostanie udokumentowany jako pogarszający się (progres) lub pacjent umrze, zgodnie z zasadami badania. 12
• Przeżycie ogólne (uwzględnione w badaniu fazy 2) to czas od pierwszej dawki do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. 2

Monitorowanie bezpieczeństwa i klasyfikacja działań niepożądanych

Oba badania oceniają bezpieczeństwo, rejestrując zdarzenia niepożądane i klasyfikując je przy użyciu NCI CTCAE. CTCAE jest standaryzowanym sposobem klasyfikacji i oceny działań niepożądanych, co umożliwia porównywanie wyników między pacjentami i badaniami. 12

Bezpieczeństwo jest także oceniane pod kątem tego, czy działania niepożądane powodują przerwanie dawki, modyfikację dawki lub zakończenie leczenia. W badaniu fazy 1 jest to część oceny bezpieczeństwa i tolerancji w trakcie trwania badania; w badaniu fazy 2 modyfikacja dawki z powodu zdarzeń niepożądanych jest konkretnym wynikiem. 12

Badanie kombinacyjne fazy 2 dodatkowo wymienia „kluczowe parametry laboratoryjne” monitorowane pod kątem zmian i zmian stopnia CTCAE, w tym ALT, AST, bilirubinę, kreatyninę, hemoglobinę, liczbę płytek, liczbę neutrofili, limfocytów i leukocytów. Badania te pomagają zespołowi obserwować oznaki stresu narządowego (np. zmiany w wątrobie lub nerkach) oraz zmiany w krwi i komórkach układu odpornościowego. 2

PK i PD: jak badacze badają poziomy leku i jego efekty

Oba badania mierzą farmakokinetykę (PK), opisującą poziomy leku we krwi w czasie. Zgłaszane wyniki PK obejmują maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu oraz pole pod krzywą, a w badaniu fazy 2 dodatkowo czas maksymalnego stężenia i okres półtrwania przy użyciu standardowych metod nie‑kompartmentalnych. 12

Badanie fazy 1 ocenia także farmakodynamikę (PD) i zaangażowanie celu poprzez ocenę białka SMARCA2 w PBMC (komórki odpornościowe pobrane z krwi) oraz w tkance guza. Ma to na celu wykazanie, czy PRT3789 wpływa na zamierzony cel w organizmie. 1