L-Arginine w badaniach klinicznych: zastosowania i potencjalne korzyści w różnych schorzeniach medycznych

Czym jest L-Arginine?

L-arginine jest aminokwasem pół-niezbędnym lub warunkowo niezbędnym, w zależności od etapu rozwoju i stanu zdrowia jednostki. Jest klasyfikowany jako „pół-niezbędny”, ponieważ w normalnych warunkach organizm może wyprodukować wystarczającą ilość dla swoich potrzeb. Jednak w okresach wzrostu, urazu lub niektórych stanów chorobowych organizm może wymagać dodatkowego L-arginine z źródeł dietetycznych lub suplementów 1.

L-arginine jest prekursorem syntezy tlenku azotu (NO), cząsteczki wytwarzanej w śródbłonku naczyniowym, pełniącej ważne funkcje fizjologiczne, w tym rozszerzanie naczyń (poszerzanie naczyń krwionośnych), działanie przeciwmiażdżycowe (zapobieganie odkładaniu się blaszek w tętnicach) oraz działanie przeciwpłytkowe (zapobieganie tworzeniu się skrzepów) 11.

Badania wskazują, że L-arginine odgrywa istotną rolę w różnych funkcjach organizmu i ma potencjalne zastosowania terapeutyczne w wielu schorzeniach, szczególnie tych związanych z funkcją naczyniową, zapaleniem i procesami metabolicznymi 17.

L-Arginine w mukowiscydozie

Mukowiscydoza (CF) charakteryzuje się zapalną chorobą płuc, ale co ciekawe, tworzenie tlenku azotu (NO) oraz ekspresja syntazy tlenku azotu 2 (NOS2) są zmniejszone w drogach oddechowych u pacjentów z CF. To zmniejszenie produkcji NO może przyczyniać się do patologii płuc w CF 1.

L-arginine, jako prekursor enzymatycznej syntezy NO, był badany pod kątem potencjalnych korzyści u pacjentów z CF. Poprzednie eksperymenty na zwierzętach wykazały, że dodanie L-arginine prowadziło do znacznie większego rozluźnienia tchawic. Dodatkowo istnieją dowody, że pojedyncza dawka inhalowanego L-arginine może poprawić funkcję płuc u pacjentów z CF 1.

Badanie kliniczne badało wpływ inhalowanego L-arginine na funkcję płuc, produkcję NO, zapalenie dróg oddechowych oraz infekcje bakteryjne u pacjentów z CF. W badaniu podawano L-arginine w stężeniu 250 mg/ml w fiolkach po 2,2 ml, z których pacjenci pobierali 2 ml (500 mg) i rozcieńczali 3 ml wody jałowej, tworząc roztwór 100 mg/ml. Podawano go inhalacją przy użyciu urządzenia PARI eFLOW 1.

Podstawowe wyniki mierzone obejmowały zmiany FEV1 (objętość wydechowa wymuszona w 1 sekundy) w stosunku do wartości wyjściowej oraz monitorowanie zdarzeń niepożądanych, takich jak dolegliwości żołądkowo-jelitowe, świszczący oddech, zapalenie wątroby lub duszność. Wyniki wtórne obejmowały zmiany FVC (pojemność życiowa wymuszona), FEV25-75, wydechowy tlenek azotu (FeNO) oraz markery zapalne w plwocinie 1.

L-Arginine w chorobie sierpowatej

Choroba sierpowata (SCD) wiąże się ze zmniejszoną dostępnością biologiczną tlenku azotu i argininy. Wiele badań badało suplementację L-arginine u pacjentów z SCD w celu skorygowania tego niedoboru i potencjalnego poprawienia wyników klinicznych 27.

Jedno badanie kliniczne miało na celu ocenę możliwej skuteczności i bezpieczeństwa L-arginine u dzieci z SCD, u których zwiększona była prędkość wylotu w rekurencji trójdzielnej (TRJV), wskaźnik nadciśnienia płucnego. Badanie obejmowało dwie grupy: jedną otrzymującą standardową terapię przez 3 miesiące oraz drugą otrzymującą L-arginine 0,1‑0,2 g/kg/dzień wraz ze standardową terapią przez 3 miesiące 2.

Inne randomizowane, kontrolowane badanie badało wpływ L-arginine na kontrolę bólu w SCD. Badanie to sprawdzało, czy podanie L-arginine pacjentom z SCD szukającym leczenia kryzysu bólowego (zdarzenia bólowe zastoju naczyniowego) zmniejszy oceny bólu, potrzebę leków przeciwbólowych lub skróci czas hospitalizacji i wizyty na oddziale ratunkowym 7.

Głównym wynikiem w tym badaniu była całkowita ilość podawanych opioidów dożylnych, mierzona w mg/kg równoważnika morfiny dożylnej. Wyniki wtórne obejmowały długość pobytu w szpitalu, czas do rozwiązania zdarzenia bólowego zastoju naczyniowego w oddziale ratunkowym i szpitalu, zmianę ocen bólu oraz częstość występowania ostrego zespołu płucnego 7.

"Brazylijskie badanie podawało L-arginine doustnie w dawce 0,1 g/kg/dzień przez 6 miesięcy pacjentom z SCD. W badaniu wykorzystano prędkość wylotu w rekurencji trójdzielnej do oceny nadciśnienia tętniczego płuc przed i po leczeniu oraz zmierzono poziom dehydrogenazy mleczanowej w celu oceny wpływu na hemolizę 20."

L-Arginine w niedokrwieniu kończyn dolnych

Dla pacjentów z ciężkim niedokrwieniem kończyn dolnych wymagającym revascularizacji przez obejście udowo-poplitealne, L-arginine był badany pod kątem potencjalnych efektów ochronnych podczas reperfuzji. Objawy i nasilenie choroby tętniczej są wtórne do deficytu perfuzji, a specyficzne zmiany funkcji mitochondrialnej w niedokrwionym mięśniu szkieletowym odgrywają ważną rolę 3.

W ciężkim niedokrwieniu niezbędna reperfuzja może towarzyszyć szkodliwym skutkom, w tym pogorszeniu dysfunkcji śródbłonka (uszkodzona droga tlenku azotu), znacznym zmianom energii komórkowej oraz reakcjom hormonalnym i zapalnym. Zjawisko to znane jest jako zespół reperfuzji, który może mieć poważne konsekwencje 3.

Badanie kliniczne badało, czy ograniczenie dysfunkcji mitochondrialnej i śródbłonkowej (zwiększonych przez reperfuzję) poprzez stymulację szlaku NO przy użyciu in situ dodatku L-arginine może przynieść korzyści. Hipoteza badawcza zakładała, że ta poprawa komórkowa będzie towarzyszyć wzrostowi wskaźnika ciśnienia skurczowego oraz poprawie odległości chodzenia 3.

W badaniu wzięło udział 30 pacjentów otrzymujących suplementację L-arginine w dawkach 50, 100 lub 500 mg podawaną przez cewnik z otworem końcowym. Badanie monitorowało ciągle tętno, ciśnienie krwi i temperaturę ciała. Biopsje mięśnia łydki pobrano przed i 30 minut po revascularizacji w celu analizy oddychania mitochondrialnego i jego kontroli. Jednocześnie analizowano próbki żylne z tętnicy udowej i ramiennej w celu oceny uszkodzenia mięśnia i uwolnionych mediatorów 3.

L-Arginine w presbywetibulopatii

Presbywetibulopatia definiowana jest jako przewlekły zespół przedsionkowy charakteryzujący się obustronną wadą przedsionkową potwierdzoną testami przedsionkowymi. Stan ten ocenia się obiektywnie przy użyciu testów takich jak wideo test impulsu głowy (v-HIT) oraz testy kaloryczne przedsionkowe, a także kwestionariuszy, np. Dizziness Handicap Inventory, w celu monitorowania i prognozy 4.

Obecnie nie ma specyficznego leczenia presbywetibulopatii. Zaprojektowano badanie kliniczne mające ocenić wpływ L-arginine w porównaniu z placebo na objawy i zmiany wyników testów vHIT u pacjentów zdiagnozowanych z presbywetibulopatią 4.

W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, włączono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne Presbywetibulopatii według Towarzystwa Barany'ego. Grupa eksperymentalna otrzymywała L-arginine w dawce 3 gramów podzielonej na trzy dawki po 1 g (kapsułki) co 8 godzin przez 3 miesiące. Grupa kontrolna otrzymywała placebo w tej samej dawce. Wszyscy pacjenci otrzymywali również ćwiczenia rehabilitacji przedsionkowej 4.

Głównymi wynikami mierzone były wynik w Dizziness Handicap Inventory oraz wyniki testu vHIT. Wyniki wtórne obejmowały test czasu „Up and Go”, który mierzy czas potrzebny pacjentowi na wstanie z krzesła bez wsparcia, przejście 3 metrów do przodu i powrót. Test ten jest wskaźnikiem ryzyka upadku, przy czasie powyżej 10 sekund związanym ze zwiększonym ryzykiem 4.

Teoretycznym uzasadnieniem stosowania L-arginine w tym schorzeniu jest jego działanie rozszerzające naczynia jako prekursor tlenku azotu, co powinno sprzyjać perfuzji naczyniowej w układzie przedsionkowym 4.

L-Arginine w dystrofii mięśniowej

Dystrofiniopatia to dystrofia mięśniowa (w tym dystrofia mięśniowa Duchenne’a lub Beckera), która może być śmiertelnym zaburzeniem mięśniowym wynikającym z defektów w genie dystrofiny, białka strukturalnego niezbędnego do utrzymania integralności mięśni. Brak funkcjonalnej dystrofiny sprawia, że błona mięśniowa jest podatna na uszkodzenia podczas skurczu, co może być nasilane przez reakcje zapalne prowadzące do nekrozy włókien mięśniowych 5.

Uważa się, że L-arginine wpływa na dystrofiniopatię na kilka korzystnych sposobów, w tym podnosząc ekspresję utrofiny, powodując rozszerzenie naczyń w mięśniach poprzez tlenek azotu, zwiększając syntezę kreatyny oraz podnosząc poziom hormonu wzrostu 5.

Badanie kliniczne postawiło hipotezę, że podanie L-arginine może zwiększyć poziomy kreatyny i hormonu wzrostu, potencjalnie zmniejszając zakres uszkodzeń włókien mięśniowych u pacjentów z dystrofiniopatią 5.

W tym badaniu uczestnicy otrzymywali doustny L-Arginine w dawce 0,3 g/kg/dzień, podzielonej na 2 dawki dziennie, nie przekraczając 14 g/dzień. Głównym wynikiem było MRI/MRS (obrazowanie rezonansu magnetycznego/spektroskopia rezonansu magnetycznego) mięśnia łydki w celu oceny nieprawidłowości sygnału mięśniowego i poziomów kreatyny przed i po 30 dniach podawania L-arginine 5.

Wyniki wtórne obejmowały badania bezpieczeństwa (pełna morfologia krwi i pełny panel metaboliczny), ocenę siły i funkcji mięśni przy użyciu ręcznego dynamometru, testy funkcjonalne mierzące czas chodzenia określonych odległości i wspinania się po schodach oraz testy czynności płuc w celu oceny wymuszonej pojemności życiowej 5.

L-Arginine u pacjentów po przeszczepie serca

Badanie badające wpływ L-arginine u młodych pacjentów po przeszczepie serca postawiło hipotezę, że funkcja śródbłonka obwodowego i tolerancja wysiłku będą nieprawidłowe w tej populacji w stanie wyjściowym, a każda z nich poprawi się po 12-tygodniowym podawaniu doustnym L-arginine, z regresją do poziomu wyjściowego po 12-tygodniowym okresie odstawienia 6.

Uczestnicy badania otrzymywali 12-tygodniowy kurs doustnego L-arginine w dawce 6 g dziennie, podzielonej na poranne i wieczorne dawki po 3 g (trzy kapsułki lub tabletki po 1000 mg) 6.

Głównym wynikiem był zmianę funkcji śródbłonka obwodowego w stosunku do wartości wyjściowej po 12-tygodniowym kursie leczenia. Wyniki wtórne obejmowały zmiany w poziomach markerów stresu oksydacyjnego w surowicy oraz tolerancję wysiłku, oceniane testem 6‑minutowego marszu 6.

Celem tego badania było rozwiązanie problemów kardiologicznych, z jakimi borykają się biorcy przeszczepu serca, szczególnie związanych z funkcją śródbłonka i zdolnością do wysiłku, poprzez suplementację L-arginine 6.

L-Arginine w uszkodzeniu nerek

Badanie kliniczne badało związek pomiędzy wczesnym podaniem L-Arginine pooperacyjnym a ostrym uszkodzeniem nerek po operacji serca z użyciem pompy sercowo-płucnej (CPB). Celem było sprawdzenie, czy L-arginine może zmniejszyć częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek (AKI) pooperacyjnego 8.

Badanie porównało pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę L-arginine we wczesnym okresie pooperacyjnym, z tymi, którzy nie otrzymali L-arginine. Głównym wynikiem była częstość występowania AKI pooperacyjnego, definiowana według kryteriów stężenia kreatyniny w surowicy (bezwzględny wzrost kreatyniny o 0,3 mg/dL w ciągu 48 godzin lub wzrost procentowy ≥50% w ciągu 7 dni) lub kryteriów objętości moczu (oliguria lub anuria) 8.

Wyniki wtórne obejmowały cięższe AKI (stadium KDIGO ≥ 2 lub wymagające dializy), śmiertelność szpitalną oraz długość pobytu w szpitalu 8.

Inne badanie badało rolę zmniejszonego tlenku azotu w podwyższeniu spoczynkowej aktywności nerwów współczulnych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Centralna hipoteza zakładała, że nagromadzenie asymetrycznego dimetyloargininy (ADMA), endogennego inhibitora syntazy tlenku azotu, stanowi główny mechanizm nadaktywności współczulnej i nadciśnienia u pacjentów z CKD 18.

"Celem tego badania było określenie, czy przywrócenie produkcji NO za pomocą infuzji L-arginine zmniejsza aktywność nerwów współczulnych (SNA) i ciśnienie krwi. Uczestnicy otrzymywali dożylną infuzję L-arginine (250‑350 mg/kg) przez 30 minut, przy ciągłym rejestrowaniu aktywności nerwów współczulnych mięśni (MSNA), tętna i ciśnienia krwi 18."

L-Arginine w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Przeprowadzono badanie mające na celu zbadanie roli suplementacji L-arginine w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na DMARDs. Badanie porównało placebo z niską dawką L-arginine (9 g dziennie, 3 g trzy razy dziennie) oraz wysoką dawką L-arginine (15 g dziennie, 5 g trzy razy dziennie) 9.

L-arginine podawano grupom eksperymentalnym przez co najmniej 24 tygodnie jako dodatkowe leczenie do obecnych leków modyfikujących przebieg choroby (DMARDs) w reumatoidalnym zapaleniu stawów 9.

Głównym wynikiem był wskaźnik odpowiedzi ACR20 po 24 tygodniach podawania L-arginine. Zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Kolegium Reumatologii, ACR20 definiuje się jako poprawę o 20% w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów oraz 20% poprawę w trzech z pięciu dodatkowych kryteriów (globalna ocena pacjenta, globalna ocena lekarza, miara zdolności funkcjonalnej, skala bólu wizualno-analogowa oraz wskaźnik opadania erytrocytów lub białko C‑reaktywne) 9.

Wyniki wtórne obejmowały wskaźniki odpowiedzi ACR50/70 (podobne instrumenty z poziomami poprawy definiowanymi jako odpowiednio 50% i 70%), zmiany w DAS28/ESR (wskaźnik aktywności choroby przy użyciu 28 ocenianych stawów i wskaźnika opadania erytrocytów) oraz monitorowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem 9.

L-Arginine w zespole MELAS

Zespół MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) to stan, w którym pacjenci cierpią na nietolerancję wysiłku, osłabienie, słabą wizję lub ślepotę, zahamowanie wzrostu, opóźnienie rozwoju i głuchotę. Doświadczają także unikalnych epizodów przypominających udar (SLE), które nie wynikają z zablokowania dużych lub średnich tętnic 10.

Uważa się, że te „udarowe” zdarzenia wynikają z niewydolności energetycznej bardzo małych naczyń mózgowych w połączeniu z niewydolnością mitochondriów (baterii komórkowej) komórek mózgowych, szczególnie w tylnej części mózgu w ośrodku wzrokowym. Prowadzi to do utraty wzroku i paraliżu 10.

Badanie badało skuteczność terapii L-arginine w zakresie rozszerzania naczyń zależnego od śródbłonka oraz metabolizmu mitochondrialnego w zespole MELAS. Aminokwas L-arginine znany jest z rozszerzania naczyń krwionośnych, zwiększania przepływu krwi oraz zmniejszania toksycznych wolnych rodników generowanych przez dysfunkcyjne mitochondria 10.

Badanie oceniło wpływ pojedynczej dawki oraz 6‑tygodniowego okresu doustnego L-arginine na reaktywność naczyń mózgowych, aktywację komórek mózgowych oraz funkcję aerobową mięśni, aby ocenić jego potencjał w leczeniu MELAS i innych zaburzeń mitochondrialnych objawiających się udarami 10.

Głównym wynikiem była ocena funkcji mięśni przy użyciu 31P‑magnetycznej spektroskopii rezonansu magnetycznego, badającej pracujące mięśnie czworogłowe przy użyciu kompatybilnego z MR ergometru w górę‑w dół oraz ustalonego protokołu ćwiczeń aerobowych. Wyniki wtórne obejmowały maksymalną pojemność aerobową całego ciała, reaktywność naczyniową mózgu przy użyciu funkcjonalnego MRI‑BOLD (Blood oxygen Level Dependent) oraz pomiary wydechowego tlenku azotu 10.

L-Arginine w schizofrenii

Randomizowane, podwójnie zaślepione, badanie cross‑over kontrolowane placebo badało dodanie L-arginine do standardowego leczenia (TAU) w schizofrenii, aby określić, czy dodatkowo poprawia i zwiększa skuteczność terapeutyczną (objawy pozytywne, negatywne i depresyjne) oraz efektywność leczenia lekami przeciwpsychotycznymi 11.

Badanie opierało się na założeniu, że receptory glutaminianu N‑metyl‑D‑asparaginowego (NMDA) mają funkcjonalne połączenia z układem tlenku azotu (NO) w mózgu. Dysfunkcja połączeń między neuroregulatorami glutaminianem i NO została powiązana z mechanizmami psychozy. Dlatego wszelkie downstreamowe skutki dysfunkcji NMDA w schizofrenii mogą ostatecznie być mediowane przez system NO na poziomie komórkowym 11.

Badanie obejmowało pacjentów z rozpoznaną schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania najpierw L-arginine a potem placebo lub najpierw placebo a potem L-arginine (projekt cross‑over) dodatkowo do ich standardowego leczenia. Okres aktywnego leczenia trwał 3 tygodnie, z okresem odstawienia 5 dni przed zmianą na drugą grupę 11.

L-arginine podawano doustnie w dawce 3 gramów dwa razy dziennie (łącznie 6 gramów dziennie). Głównym wynikiem była zmiana od wartości wyjściowej w średniej skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) – łącznie i w podskalach po 3 tygodniach. Wyniki wtórne obejmowały zmiany w skali Clinical Global Impression (CGI) oraz Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) 11.

L-Arginine w dysfunkcji śródbłonka

Dysfunkcja śródbłonka odnosi się do upośledzonego funkcjonowania śródbłonka, cienkiej warstwy komórek wyściełającej wewnętrzną powierzchnię naczyń krwionośnych. L-arginine był badany pod kątem potencjalnej poprawy funkcji śródbłonka w różnych stanach 12.

Jedno badanie oceniło efekty regionalnej suplementacji L-arginine u pacjentów z przewlekłą chorobą niedrożności kończyn dolnych poddawanych angiografii. Trzydzieści pacjentów otrzymało suplementację L-arginine w dawkach 50, 100 lub 500 mg podawaną przez cewnik z otworem końcowym 12.

Głównym wynikiem była ocena przy użyciu wewnątrznaczyniowego ultrasonografu (IVUS) relaksacji naczyniowej zależnej od śródbłonka (EDR) i niezależnej od śródbłonka (EIR) przed i po podaniu L-arginine skierowanym cewnikiem w otwarte tętnice. Wyniki wtórne obejmowały lokalne czynniki tętnicze, takie jak poziomy obwodowego L-arginine i nitrotyrozyny mierzonych spektrometrią masową oraz parametry morfologiczne składu blaszki 12.

Inne badanie badało metabolizm L-arginine w nadciśnieniu samoistnym, zakładając, że upośledzona funkcja śródbłonka w nadciśnieniu samoistnym wiąże się ze zmianami w metabolizmie i transporcie L-arginine. Badanie to miało określić, czy metabolizm i transport L-arginine są zmienione u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym oraz czy te potencjalne zmiany mogą być celowo leczone 16.

L-Arginine w ciąży wysokiego ryzyka

Badanie kliniczne badało skuteczność połączenia kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) i L-arginine w zapobieganiu przedrzucawkowi u kobiet w ciąży wysokiego ryzyka. Przedrzucawka jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności matek oraz noworodków, z częstością od 2 do 10% ciąży na całym świecie, a wyższą w krajach rozwijających się 13.

Ponieważ przedrzucawka jest idiopatycznym, heterogenicznym zespołem związanym z uszkodzeniem śródbłonka, nie istnieje w pełni skuteczne leczenie zmniejszające jej zachorowalność i śmiertelność. Dlatego strategie prewencji są ważne. Stosowanie samej aspiryny wykazało niejednoznaczne wyniki, a L-arginine obserwowano, że obniża ciśnienie krwi w tej populacji 13.

To podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie porównało dwie grupy: jedną otrzymującą kwas acetylosalicylowy 75 mg co 24 godziny od 12. tygodnia ciąży oraz L-arginine 3 gramów co 8 godzin od 20. tygodnia ciąży aż do porodu, oraz drugą otrzymującą kwas acetylosalicylowy i placebo 13.

Głównymi mierzonymi wynikami były częstość i nasilenie przedrzucawki. Wyniki wtórne obejmowały różne komplikacje matki (obrzęk płuc, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół niewydolności oddechowej, zaburzenia krzepnięcia, niewydolność nerek, uszkodzenie siatkówki i śmiertelność), ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego, pomiary ciśnienia krwi, prędkość fali pulsacyjnej oraz działania niepożądane 13.

L-Arginine w zespole metabolicznym

Podwójnie zaślepione, równoległe badanie badało, czy długoterminowe doustne podawanie L-arginine może opóźnić lub zapobiec cukrzycy typu 2 u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT) i zespołem metabolicznym 14.

Zespół metaboliczny charakteryzuje się zespołem objawów, w tym otyłością brzuszną, hiperlipidemią, niskim poziomem cholesterolu HDL i nadciśnieniem. Pacjenci z zespołem metabolicznym mają zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 14.

W tym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch ramion: doustny L-arginine (6,4 g/dzień, podzielony na poranne i wieczorne dawki po 3,2 g) lub placebo, oprócz diety i aktywności fizycznej. Leczenie utrzymywano przez 18 miesięcy, z wizytami co 3 miesiące w celu oceny klinicznej, pobrania próbek krwi, dostarczenia leku i zbierania danych o zdarzeniach niepożądanych 14.

Test doustnej tolerancji glukozy (OGTT) wykonano przed rozpoczęciem badania i pod koniec okresu badania. Dodatkowy OGTT przeprowadzono podczas wizyty pośredniej, jeśli poziom glukozy na czczo przekraczał 126 mg/dl. Odpowiedź cukrzycowa oznaczała zakończenie udziału pacjenta w badaniu 14.

Głównym wynikiem było ocenienie skuteczności długoterminowej terapii L-Arginine w zapobieganiu lub opóźnianiu klinicznego początku cukrzycy typu 2. Wyniki wtórne obejmowały określenie, czy leczenie L-arginine może poprawić wrażliwość na insulinę i dysfunkcję śródbłonka, oraz identyfikację nowych profili ryzyka i genów kandydatów charakteryzujących podgrupę pacjentów z wyższym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 14.

L-Arginine u pacjentów krytycznie chorych

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne badało koncepcję „ukierunkowanego immunożywienia” przy użyciu L-arginine u pacjentów krytycznie chorych. Głównym celem było wykazanie, że podanie L-arginine, oparte na podejrzanym niedoborze monitorowanym pomiarem nosowego tlenku azotu, może poprawić funkcje immunologiczne u pacjentów krytycznie chorych z wysokim ryzykiem zakażeń szpitalnych 15.

Wcześniejsze meta‑analizy wykazały korzystny wpływ immunożywienia u pacjentów chirurgicznych, prowadząc do 50% redukcji częstości zakażeń szpitalnych. Efekt ten wydawał się związany z zawartością L-arginine w formule. Jednak w intensywnej opiece medycznej taki improvement nie został wykazany, prawdopodobnie ze względu na bardziej heterogeniczną populację 15.

Badanie postawiło hipotezę, że ten korzystny efekt może być obserwowany u wybranych pacjentów w oddziałach intensywnej opieki medycznej. U pacjentów krytycznie chorych wykazano spadek wydechowego i nosowego NO, co może sugerować upośledzenie jego produkcji 15.

W tym jednocentrycznym badaniu terapeutycznym, pacjenci niechirurgiczni przyjęci na oddział intensywnej opieki medycznej, poddani wentylacji mechanicznej przewidywanej na ponad 2 dni, z obniżonymi stężeniami nosowego NO (mniej niż 60 ppb) i bez ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego, zostali zakwalifikowani. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 5‑dniowego leczenia L-arginine (200 mg/kg) lub placebo 15.

Głównym wynikiem była ekspresja HLA‑DR (markera funkcji immunologicznej) w grupie L-arginine w porównaniu do grupy placebo. Wyniki wtórne obejmowały dodatkowe markery immunologiczne, zakażenia szpitalne w pierwszych 15 dniach oraz oceny niewydolności narządów 15.

L-Arginine w nadciśnieniu

Nadciśnienie samoistne charakteryzuje się upośledzoną funkcją śródbłonka. Dane od osób normotensyjnych z genetyczną predyspozycją do nadciśnienia tętniczego sugerują, że dysfunkcja śródbłonka jest przyczyną, a nie konsekwencją tego stanu 16.

U normotensyjnych potomków rodziców z nadciśnieniem, upośledzone rozszerzanie zależne od śródbłonka może zostać przywrócone suplementacją prekursora tlenku azotu, L-arginine, co sugeruje defekt w szlaku L-arginine/NO 16.

Badanie na Uniwersytecie Erlangen‑Nuremberg postawiło hipotezę, że upośledzona funkcja śródbłonka w nadciśnieniu samoistnym wiąże się ze zmianami w metabolizmie i transporcie L-arginine. Badanie miało określić, czy metabolizm i transport L-arginine są zmienione u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym i czy te potencjalne zmiany mogą być celowo leczone 16.

Interwencja polegała na doustnym podawaniu L-arginine przez 4 tygodnie, a głównym wynikiem było znaczenie transportu i metabolizmu L-arginine dla funkcji śródbłonka 16.

L-Arginine i brunatna tkanka tłuszczowa

Randomizowane, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie cross‑over badało wpływ L-arginine na metabolizm brunatnej tkanki tłuszczowej u osób pochodzenia południowoazjatyckiego i białych Kaukazów 17.

Brunatna tkanka tłuszczowa (BAT) jest rodzajem tłuszczu, który spala energię zamiast ją magazynować, odgrywając rolę w termogenezie (produkcji ciepła). Populacja południowoazjatycka zmaga się z epidemią cukrzycy typu 2, potencjalnie powiązaną z zaburzonym metabolizmem energetycznym 17.

Badania wykazały, że holenderscy uczestnicy pochodzenia południowoazjatyckiego mają o 32% niższe spoczynkowe zużycie energii (REE) i o 34% niższą aktywność BAT spalającego energię w porównaniu do dopasowanych białych Kaukazów. Tlenek azotu (NO) jest kluczowy dla rozwoju BAT, a u osób południowoazjatyckich obserwuje się obniżoną dostępność biologiczną NO 17.

Badanie postawiło hipotezę, że zwiększenie produkcji NO w organizmie poprzez podanie L-arginine poprawi fenotyp metaboliczny u osób południowoazjatyckich poprzez zwiększenie objętości BAT, co z kolei podniesie REE oraz usuwanie triglicerydów i glukozy przez BAT 17.

W tym badaniu, lekko otyli mężczyźni przedcukrzycowi pochodzenia południowoazjatyckiego i białych Kaukazów otrzymywali L-arginine (9 gramów/dzień) lub placebo przez 6 tygodni, po czym nastąpił okres odstawienia trwający 4 tygodnie, a następnie 6 tygodni alternatywnego leczenia 17.

Głównymi mierzonymi wynikami były standardowa wartość poboru brunatnej tkanki tłuszczowej (oceniana przy użyciu zimowego 18F‑FDG PET‑CT), zużycie energii (określane metodą kalorymetrii pośredniej) oraz masa tłuszczu (określana skanowaniem DEXA). Wyniki wtórne obejmowały temperatury ciała, perfuzję skóry, oddychanie mitochondrialne mięśni szkieletowych, rekrutację brunatnych adipocytów i zapalenie w białej tkance tłuszczowej oraz różne parametry krwi 17.

L-Arginine w talasemii

Porównawcze badanie kliniczne oceniło wpływ L-arginine w porównaniu z sildenafilem u dzieci z beta‑talasemią i nadciśnieniem płucnym 19.

Talasemia jest genetycznym zaburzeniem krwi charakteryzującym się nieprawidłową produkcją hemoglobiny. Pacjenci z talasemią mogą rozwinąć nadciśnienie płucne (wysokie ciśnienie krwi w tętnicach płuc), które może prowadzić do niewydolności prawej komory serca, jeśli nie jest leczone 19.

Badanie porównało dwie grupy aktywnego leczenia: jedną otrzymującą L-arginine i drugą otrzymującą sildenafil (lek powszechnie stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego). Głównym wynikiem było liczba pacjentów wykazujących poprawę nadciśnienia płucnego 19.

Badanie to koncentrowało się na badaniu różnych opcji leczenia nadciśnienia płucnego u dzieci z talasemią, poważną komplikacją, która może znacząco wpływać na jakość życia i długoterminowe rokowanie 19.

L-Arginine w astmie

Badanie kliniczne badało potencjalne korzyści L-arginine u pacjentów z ciężką astmą, podzielonych według poziomu wydechowego tlenku azotu. Badanie zakładało, że podgrupa dorosłych pacjentów z ciężką astmą zareaguje na suplementację L-arginine i uzyska korzyść kliniczną z dodania tej terapii do standardowych leków przeciwastmatycznych 21.

Szczególnie badacze zakładali, że pacjenci z niższymi stężeniami wydechowego NO (mniej niż 20 ppb) oraz niższymi stosunkami mRNA syntazy tlenku azotu 2 (NOS2) do arginazy I (Arg1) w komórkach nabłonka dróg oddechowych będą korzystać bardziej niż „nieodpowiadający” 21.

Celem było sprawdzenie, czy dorośli pacjenci z ciężką astmą i stężeniem wydechowego NO poniżej 20 ppb będą mieli mniej zaostrzeń astmy definiowanych przez American Thoracic Society (ATS) w ciągu 3 miesięcy przy leczeniu L-arginine w porównaniu do pacjentów z wyższym stężeniem wydechowego NO (FeNO) powyżej 25 ppb 21.

W badaniu włączono łącznie 50 pacjentów z ciężką astmą definiowaną przez ATS, z nasilonymi zaostrzeniami astmy w ciągu ostatnich dwóch miesięcy, w randomizowanym, zaślepionym, kontrolowanym placebo, zaprojektowanym jako cross‑over badanie L-arginine i placebo. Badacze porównali 25 pacjentów z „niskim” FeNO poniżej 20 ppb z 25 pacjentami z „wysokim” FeNO powyżej 25 ppb 21.

Głównym wynikiem była liczba ostrych zaostrzeń w ciągu 3 miesięcy. Umiarkowane zaostrzenie astmy definiowano jako dowolne z następujących: spadek porannego szczytowego przepływu powyżej 30% od wartości wyjściowej przez 2 kolejne dni, konieczność rozpoczęcia doustnych sterydów lub zwiększenia dawki inhalowanych kortykosteroidów w dowolne dwa kolejne dni, lub podwojenie użycia krótkodziałających β‑agonistów dziennie przez 2 kolejne dni 21.

Wynik wtórny to zmiana stosunku FEV1/FVC (objętość wydechowa wymuszona w jednej sekundzie / pojemność życiowa wymuszona) po 3 miesiącach, będąca standardowym wskaźnikiem funkcji płuc 21.

L-Arginine w zespole policystycznych jajników

Badanie kliniczne badało bezpieczeństwo i skuteczność L-arginine u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS). PCOS jest zaburzeniem hormonalnym powszechnym wśród kobiet w wieku rozrodczym, charakteryzującym się nieregularnymi cyklami menstruacyjnymi, podwyższonym poziomem androgenów i policystycznymi jajnikami 22.

Badanie włączyło pacjentki z PCOS spełniające kryteria badania z Szpitala Ludowego nr 10 w Szanghaju. Interwencja polegała na terapii L-arginine w dawce 3 gramów dziennie przez trzy miesiące 22.

Głównym wynikiem była częstotliwość menstruacji (liczba miesiączek w roku). Wyniki wtórne obejmowały różne parametry metaboliczne i hormonalne, takie jak wskaźnik insulinooporności, wskaźnik masy ciała (BMI), poziomy glukozy i insuliny na czczo, profil lipidowy (całkowity cholesterol, triglicerydy, HDL i LDL) oraz poziomy hormonów (całkowity testosteron, wolny testosteron, globulina wiążąca hormony płciowe, androgen, dehydroepiandrosteron) 22.

Badacze również analizowali zmiany w mikrobiomie jelitowym przed i po leczeniu L-arginine, dążąc do wyjaśnienia skuteczności i bezpieczeństwa leczenia L-arginine w PCOS 22.

Dawkowanie i podanie

L-arginine dawkowanie różniło się w zależności od badań klinicznych i schorzeń. Oto podsumowanie dawek stosowanych w różnych badaniach:

• Dla mukowiscydozy: inhalowany L-arginine 500 mg rozcieńczony do roztworu 100 mg/ml, podawany za pomocą urządzenia inhalacyjnego 1
• Dla choroby sierpowatej: 0,1‑0,2 g/kg/dzień doustnie 2 lub dożylna infuzja 100‑200 mg/kg 7
• Dla niedokrwienia kończyn dolnych: 50‑500 mg podawane infuzją przez cewnik 3
• Dla presbywetibulopatii: 3 gramy dziennie, podzielone na trzy dawki po 1 g co 8 godzin 4
• Dla dystrofii mięśniowej: 0,3 g/kg/dzień, podzielone na 2 dawki dziennie, nie przekraczając 14 g/dzień 5
• Dla pacjentów po przeszczepie serca: 6 gramów dziennie, podzielone na poranne i wieczorne dawki po 3 g 6
• Dla reumatoidalnego zapalenia stawów: 9‑15 gramów dziennie (3‑5 gramów trzy razy dziennie) 9
• Dla schizofrenii: 3 gramy dwa razy dziennie (łącznie 6 gramów dziennie) 11
• Dla ciąży wysokiego ryzyka: 3 gramy co 8 godzin od 20. tygodnia ciąży aż do porodu 13
• Dla zespołu metabolicznego: 6,4 grama dziennie, podzielone na poranne i wieczorne dawki po 3,2 g 14
• Dla pacjentów krytycznie chorych: 200 mg/kg przez 5 dni 15
• Dla badania brunatnej tkanki tłuszczowej: 9 gramów dziennie w trzech dawkach (3 g trzy razy dziennie) 17
• Dla zespołu policystycznych jajników: 3 gramy dziennie przez trzy miesiące 22

Ścieżki podania obejmowały doustne (tabletki, kapsułki lub proszek), inhalacyjne oraz dożylne, w zależności od leczonego schorzenia i projektu badania.

Potencjalne skutki uboczne

Chociaż L-arginine jest zazwyczaj uważany za bezpieczny dla większości osób przy przyjmowaniu odpowiednich dawek, w badaniach klinicznych zgłaszano potencjalne skutki uboczne. Mogą one obejmować:

• Dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, ból brzucha, biegunka) 1
• Świszczący oddech lub duszność 1
• Ból głowy 9
• Hipotonia (niskie ciśnienie krwi) 13

W większości badań klinicznych wprowadzono monitorowanie bezpieczeństwa i ocenę zdarzeń niepożądanych. W wielu badaniach L-arginine był dobrze tolerowany, z niewielką liczbą istotnych działań niepożądanych. Jednak reakcje indywidualne mogą się różnić i ważne jest skonsultowanie się z pracownikiem służby zdrowia przed rozpoczęciem suplementacji L-arginine, szczególnie u osób z istniejącymi schorzeniami lub przyjmujących inne leki.