Badania kliniczne z użyciem norelgestromin: Co badania wykazują na temat plastra antykoncepcyjnego i kontroli krwawienia

Czym jest norelgestromin?

Norelgestromin jest hormonem stosowanym w niektórych plastrach antykoncepcyjnych, zazwyczaj razem z etynyloestradiolem (hormonem estrogenowym). W jednym badaniu norelgestromin jest opisany jako aktywny progestagen (podobny do progesteronu) metabolit podawany doustnie norgestimate, co oznacza, że organizm może przekształcić norgestimate w norelgestromin przy przyjmowaniu niektórych tabletek antykoncepcyjnych.1

Czym jest plaster norelgestromin/etynyloestradiol?

Badany produkt to transdermalny plaster antykoncepcyjny (plaster skórny, który dostarcza lek przez skórę). Jest opisany w wielu badaniach pod nazwami takimi jak EVRA i ORTHO EVRA, oraz jako etynyloestradiol i norelgestromin transdermalny plaster.234

Jedno badanie podaje, że każdy plaster EVRA zawiera 6 mg norelgestrominu i 600 mikrogramów etynyloestradiolu, i uwalnia hormony przez 7 dni (zgodnie z raportem 150 mikrogramów norelgestrominu i 20 mikrogramów etynyloestradiolu na 24 godziny w tym badaniu).2

Do czego jest używany w badaniach?

W przedstawionych badaniach plaster był badany głównie pod kątem antykoncepcji (zapobiegania ciąży) oraz zarządzania nieprawidłowymi krwawieniami macicy (nieoczekiwane krwawienia) w określonych sytuacjach.56

• Zapobieganie ciąży u zdrowych kobiet, w tym ocena skuteczności antykoncepcyjnej (jak dobrze zapobiega ciąży), bezpieczeństwa oraz kontroli cyklu (jak przewidywalne są krwawienia).5
• Porównanie wzorców krwawień przy użyciu różnych harmonogramów (tradycyjne miesięczne cykle versus dłuższe „rozszerzone” stosowanie hormonów) u osób z metrorrhagą (krwawienie pomiędzy okresami).7
• Leczenie nieregularnych krwawień pochwowych u osób stosujących implantaty antykoncepcyjne, poprzez porównanie aktywnego hormonalnego plastra z plastrem placebo (plaster bez aktywnych hormonów).6

Jak stosowany jest plaster (badane schematy dawkowania)

Większość badań stosowała schemat „3 tygodnie w, 1 tydzień przerwy”, aby naśladować typowy 28‑dniowy cykl: nałożyć jeden plaster i nosić go przez 7 dni, wymieniać co tydzień przez 3 tygodnie, a następnie mieć tydzień bez plastra (brak plastra) w czwartej tygodniu.285

• W europejskim badaniu doświadczeniowym uczestnicy nosili plaster przez 1 tydzień i wymieniali go przez kolejne 3 tygodnie, z czwartym tygodniem bez plastra, i mogli umieszczać go na pośladku, brzuchu, górnej części tułowia lub górnej ramieniu.2
• W kanadyjskim badaniu satysfakcji kobietom polecono nałożyć pierwszy plaster w pierwszym dniu następnej miesiączki, a następnie zmieniać go co tydzień przez 3 tygodnie z czwartym tygodniem bez plastra, utrzymując stały dzień zmiany każdego tygodnia; plastry nakładano na pośladki, brzuch, zewnętrzną górną część ramienia lub górny tułów (z wyłączeniem piersi).8

Badano również inne harmonogramy. Jedno badanie testowało rozszerzony reżim, w którym plastry nakładano co tydzień przez 12 kolejnych tygodni (84 dni), po czym następował tydzień bez plastra, aby sprawdzić, czy może to zmniejszyć liczbę dni krwawienia w porównaniu ze standardowym cyklicznym reżimem.7

W celu leczenia nieregularnych krwawień związanych z implantem badano krótszy kurs leczenia: uczestnicy nakładali plastry przez 21 dni, zmieniając plaster co 7 dni (łącznie 3 plastry).6

Jak dobrze działa (co mierzyły badania)

Wiele badań oceniało skuteczność w zapobieganiu ciąży, używając miar takich jak Pearl Index (sposób szacowania wskaźników ciąży w badaniach antykoncepcyjnych) oraz analiza tabeli przeżycia (inna metoda szacowania prawdopodobieństwa ciąży w czasie). Były one używane do oceny skuteczności antykoncepcyjnej w dużych badaniach plastra.52

W badaniu leczenia krwawień po implancie skuteczność koncentruje się na kontroli krwawienia: głównym wynikiem jest odsetek uczestników, którzy zgłaszają zatrzymanie krwawienia podczas leczenia i pozostają bez krwawienia do dnia 14, porównując aktywny plaster z placebo.6

Wzorce krwawień, plamienie i kontrola cyklu

Kluczowym tematem w tych badaniach jest profil krwawienia, w tym krwawienie przerywające i plamienie (nieoczekiwane krwawienie poza planowanym okresem). W badaniu z rozszerzonym reżimem główne wyniki obejmowały całkowitą liczbę dni krwawienia/plamienia oraz liczbę epizodów krwawienia/plamienia w 84‑dniowym okresie odniesienia.7

• Badanie z rozszerzonym reżimem zostało zaprojektowane, ponieważ niektóre osoby chcą opóźnić lub zmniejszyć krwawienie odstawienia (krwawienie w tygodniu bez hormonów), oraz ponieważ objawy związane z miesiączką, takie jak bóle głowy czy ból miednicy, mogą występować częściej w okresie bez hormonów; jednakże rozszerzone reżimy mogą powodować więcej krwawień przerywających, szczególnie na początku.7
• Duże badania antykoncepcyjne również monitorowały krwawienia przy użyciu kart dziennika, aby ocenić kontrolę cyklu (jak regularne są krwawienia) oraz zgodność ze zmianami plastra.59
• Oddzielne randomizowane badanie porównało wzorce krwawień i kontrolę cyklu pomiędzy EVRA a innym plastrem (etynyloestradiol/gestodene) przez 7 cykli, wraz ze skutecznością antykoncepcyjną i monitorowaniem bezpieczeństwa.10

Bezpieczeństwo i monitorowane działania niepożądane

W badaniach kontrola bezpieczeństwa zazwyczaj obejmowała rejestrowanie zdarzeń niepożądanych (działania niepożądane lub problemy medyczne podczas badania), badania fizykalne, badania ginekologiczne, parametry życiowe i badania laboratoryjne.75

Badania z plastrami zwracały również dużą uwagę na reakcję w miejscu aplikacji (problemy skórne w miejscu przyklejenia plastra), takie jak zaczerwienienie i obrzęk; w jednym badaniu bioekwiwalencji skórę sprawdzano po usunięciu plastra pod kątem zaczerwienienia i obrzęku, a monitorowanie bezpieczeństwa obejmowało te reakcje oraz EKG i badania laboratoryjne.3

Jedno badanie specjalnie badało wskaźniki krwi związane z krzepnięciem, ponieważ hormonalna antykoncepcja może wpływać na układ krzepnięcia organizmu. Porównano plaster z tabletką doustną, mierząc wiele parametrów krzepnięcia (badania krwi związane z tworzeniem skrzepów), takich jak D-dimer, czynnik VIII i inne, w projekcie przekrojowym u zdrowych kobiet.1

Poziomy we krwi (farmakokinetyka) i ekspozycja hormonalna

Niektóre badania koncentrowały się na farmakokinetyce, czyli ile hormonu dostaje się do krwi i jak zmienia się w czasie. Badania te mierzyły stężenia hormonów i obliczały wartości takie jak Cmax (najwyższy zmierzony poziom we krwi), AUC (całkowita ekspozycja w czasie) oraz Css (średni stały poziom po osiągnięciu stabilnego wzorca przez organizm).3

Jedno badanie porównało różne partie produkcyjne plastra i porównało ekspozycję plastra z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (CILEST), mierząc poziomy we krwi norelgestrominu, norgestrelu i etynyloestradiolu w okresach noszenia przez 7 dni, z okresami wypłukania pomiędzy okresami.11

Inne badanie przekrojowe bezpośrednio porównało ORTHO EVRA (plaster) vs CILEST (tabletka) w wielu cyklach, mierząc poziomy we krwi norelgestrominu, norgestrelu i etynyloestradiolu oraz oceniając efekty hormonalne, takie jak globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) i inne białka wiążące z wątroby, aby pomóc w interpretacji wyników ekspozycji hormonalnej.12

Oddzielne badanie przekrojowe porównujące plaster z tabletką doustną wykazało, że średnia tygodniowa ekspozycja na etynyloestradiol (AUC) była wyższa przy stosowaniu transdermalnym niż przy doustnym w tym badaniu, a także podano średnie stężenia w stanie ustalonym i szczytowe poziomy dla obu metod; dodatkowo zauważono, że miejsce aplikacji plastra nie wpływało na stężenia w stanie ustalonym ani szczytowe w ich danych referencyjnych.1

Porównania z tabletkami i pierścieniem dopochwowym

Wiele badań porównało plaster z innymi metodami antykoncepcyjnymi, aby zrozumieć różnice w akceptowalności, działaniach niepożądanych, kontynuacji i ekspozycji hormonalnej.413

• Jedno randomizowane badanie porównało wskaźniki kontynuacji (pozostawania przy metodzie) i akceptowalność między plastrem (OrthoEvra) a pierścieniem dopochwowym (NuvaRing) przez cztery cykle, a także zbadało działania niepożądane i miary takie jak wyniki bakteryjnego zapalenia pochwy.4
• Dwa duże badania porównały plaster z doustnymi tabletkami antykoncepcyjnymi (Triphasil lub Mercilon), oceniając wskaźniki ciąży (Pearl Index i analiza tabeli przeżycia), bezpieczeństwo, kontrolę cyklu i zgodność przy użyciu kart dziennika.914
• Badanie farmakokinetyczne porównało poziomy etynyloestradiolu we krwi pomiędzy plastrem (EVRA), pierścieniem dopochwowym (NuvaRing) a tabletką doustną (Microgynon 30), mierząc wyniki takie jak Cmax i AUC przez 21 dni aktywnego leczenia i okres wypłukania.13
• Badanie metaboliczne porównało drogi podania (tabletka doustna vs plaster vs pierścień dopochwowy) przez 9 tygodni i zmierzyło markery hormonalne (androgeny takie jak testosteron) oraz metabolizm glukozy (jak organizm radzi sobie z cukrem) przy użyciu doustnego testu tolerancji glukozy.15

Przyczepność plastra (przyklejanie) i zgodność użytkownika

Badania zazwyczaj oceniały zgodność (czy uczestnicy używali plastra zgodnie z harmonogramem) oraz przyczepność (jak dobrze plaster przyklejał się do skóry). Niektóre badania sprawdzały zgodność poprzez zwrócone pudełka z plastrami i karty dziennika zapisujące daty i miejsca aplikacji oraz ewentualne odklejenia plastra.2

W kanadyjskim badaniu uczestnicy zostali poinstruowani, że jednocześnie należy nosić tylko jeden plaster, że nie należy przyklejać dodatkowego taśmy, oraz że w przypadku całkowitego odklejenia plastra należy go natychmiast wymienić i nosić do końca tygodnia; zgodność i dawkowanie były monitorowane za pomocą kart dziennika.8

Badania bioekwiwalencji i farmakokinetyki również formalnie oceniano przyczepność plastra i sprawdzano skórę po usunięciu, aby udokumentować reakcje miejscowe.311

Kto brał udział w tych badaniach?

Wiele badań rekrutowało zdrowe kobiety potrzebujące antykoncepcji, często w wielu ośrodkach i krajach, i obserwowano je przez 6–13 cykli w niektórych dużych badaniach skuteczności/bezpieczeństwa.59

Niektóre badania miały określone kryteria kwalifikacyjne. Na przykład, badanie bioekwiwalencji obejmowało zdrowe kobiety z wskaźnikiem masy ciała (BMI) pomiędzy 16 a 29,9 kg/m² i wymagało określonych wartości krwi, takich jak hematokryt ≥ 36%.3

Badanie dotyczące krwawień związanych z implantem rekrutowało kobiety powyżej 18 roku życia, które już używały implantów antykoncepcyjnych i doświadczały nieprawidłowych krwawień, i porównało aktywny hormonalny plaster z placebo w 21‑dniowym okresie leczenia z obserwacją do 3 miesięcy.6

Wyjaśnione ważne terminy

• Transdermal: metoda, w której lek przechodzi przez skórę do krwiobiegu (np. plaster antykoncepcyjny).2
• Combined hormonal contraception: antykoncepcja wykorzystująca zarówno estrogen (np. etynyloestradiol), jak i progestagen (np. norelgestromin). W badaniu leczenia krwawień po implancie aktywny plaster jest również określany jako połączony hormonalny plaster antykoncepcyjny.6
• Patch-free week: tydzień w 4‑tygodniowym cyklu, w którym nie nosi się plastra; krwawienie w tym czasie często nazywane jest krwawieniem odstawienia.2
• Breakthrough bleeding: nieplanowane krwawienie podczas stosowania hormonalnej antykoncepcji, szczególnie w tygodniach, gdy hormony są podawane.7
• Spotting: lekkie krwawienie, które może nie wymagać podkładki ani tamponu; w badaniach dni plamienia często liczone są razem z dniami krwawienia.7
• Pearl Index: standardowy sposób szacowania liczby ciąż w badaniu antykoncepcyjnym w określonym czasie/ekspozycji.5
• Pharmacokinetics: jak organizm wchłania i przetwarza lek; badania z plastrami mierzyły poziomy hormonów we krwi oraz wartości takie jak Cmax, AUC i Css.3
• Bioequivalence: gdy dwie wersje produktu zapewniają bardzo podobną ekspozycję leku w organizmie; jedno badanie testowało, czy plaster „szybszej równowagi” jest bioekwiwalentny do plastra dostępnego na rynku.3