Badania kliniczne terapii skojarzonej: lek plus immunoterapia

Czym jest terapia skojarzona w leczeniu nowotworów?

Terapia skojarzona oznacza stosowanie więcej niż jednego leku przeciwnowotworowego razem, zamiast podawania pojedynczego leku samodzielnie^[1]. We współczesnej onkologii oznacza to zwykle bazę immunoterapii, taką jak inhibitor PD-1 lub PD-L1, podawaną razem z chemioterapią, radioterapią, lekiem celowanym lub nowymi stymulatorami punktów kontrolnych^[2]. EMA dopuściła pembrolizumab (Keytruda) do stosowania samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak lenwatynib, aksytynib lub enfortumab wedotyna, z samą chemioterapią, z chemioterapią skojarzoną z trastuzumabem lub bewacyzumabem albo z chemioterapią skojarzoną z radioterapią^[3].

Leczenie skojarzone bywa też określane jako immunochemioterapia, ponieważ jedna część leczenia to immunoterapia, a druga to lek cytotoksyczny^[4]. Powodem łączenia jest to, że pojedynczy inhibitor punktów kontrolnych rzadko wywołuje silną i długotrwałą odpowiedź u każdego pacjenta – najsilniejsze i najtrwalsze odpowiedzi immunologiczne nie utrzymują się długo, a bardziej trwałe odpowiedzi występują tylko u niewielkiej podgrupy pacjentów^[2]. Badacze opisują trzy problemy, którym mają zaradzić strategie skojarzone: oporność na leczenie, zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym oraz suboptymalne wskaźniki odpowiedzi. Działając na więcej niż jeden szlak jednocześnie, leczenie skojarzone ma zwiększyć skuteczność, zmniejszyć toksyczność i utrudnić rozwój oporności^[1].

Jak działa część immunoterapeutyczna?

Substancje czynne z tej grupy to przeciwciała monoklonalne, czyli białka zaprojektowane tak, aby rozpoznawać i blokować określony receptor lub ligand. Pembrolizumab, substancja zawarta w leku Keytruda, blokuje receptor o nazwie PD-1^[3]. Atezolizumab, substancja zawarta w leku Tecentriq, przyłącza się do białka o nazwie PD-L1, które występuje na wielu komórkach nowotworowych^[5].

Niektóre nowotwory wytwarzają PD-L1, które łączy się z PD-1 i wyłącza pewne komórki układu odpornościowego, uniemożliwiając im atakowanie nowotworu. Blokując PD-1, pembrolizumab powstrzymuje nowotwór przed wyłączaniem tych komórek odpornościowych i zwiększa zdolność układu odpornościowego do zabijania komórek nowotworowych^[3]. Atezolizumab działa w tym samym kierunku: przyłączając się do PD-L1, osłabia jego działanie, dzięki czemu układ odpornościowy może atakować komórki nowotworowe, a postęp choroby ulega spowolnieniu^[5].

Leki te nazywane są inhibitorami punktów kontrolnych, ponieważ blokują białka punktów kontrolnych, które powstrzymują układ odpornościowy przed atakowaniem komórek nowotworowych. Do blokowanych białek należą PD-1, CTLA-4, PD-L1 i LAG-3. Inhibitory punktów kontrolnych można też opisać jako rodzaj przeciwciał monoklonalnych lub leczenie celowane. Istnieją również połączenia dwóch inhibitorów punktów kontrolnych – na przykład ipilimumab, który blokuje CTLA-4, może być podawany z inhibitorem PD-1, takim jak niwolumab, niektórym osobom z czerniakiem, zaawansowanym rakiem nerki, międzybłoniakiem, rakiem jelita grubego lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca^[6].

Jakie inne rodzaje immunoterapii można łączyć?

Immunoterapia to nie jedno leczenie, ale cała rodzina terapii, a badanie może łączyć lek, który już znasz, z innym przedstawicielem tej rodziny. Główne grupy opisano poniżej^[7].

• Inhibitory punktów kontrolnych – przeciwciała monoklonalne blokujące sygnały, które wyłączają limfocyty, rodzaj białych krwinek zdolnych do atakowania komórki nowotworowej^[7].
• Modulatory układu odpornościowego – leki podawane w tabletkach, które pomagają układowi odpornościowemu atakować i niszczyć komórki nowotworowe; przykładami są lenalidomid, pomalidomid i talidomid, a także sztuczne wersje interferonu i interleukiny podawane we wstrzyknięciu^[7].
• Szczepionki przeciwnowotworowe – szczepionki, które uczą układ odpornościowy znajdować i atakować określone nieprawidłowe komórki; nowe szczepionki przeciwnowotworowe są zwykle dostępne wyłącznie w ramach badania klinicznego^[7].
• Adoptywny transfer komórek i terapia CAR-T – terapie wykorzystujące własne białe krwinki pacjenta do znajdowania i niszczenia komórek nowotworowych^[7].
• Terapia cytokinowa – sztuczne cytokiny naśladujące białka występujące w organizmie, takie jak interferony i interleukiny, w celu wzmocnienia zdolności organizmu do walki z nowotworem^[8].
• Koniugaty przeciwciało–lek i przeciwciała bispecyficzne – białka przenoszące ładunek cytotoksyczny lub wiążące dwa cele jednocześnie^[8].

Dlaczego do immunoterapii dodaje się drugi lek?

Immunoterapia stosowana samodzielnie ma istotne ograniczenie: najsilniejsze i najtrwalsze odpowiedzi immunologiczne nie utrzymują się długo i występują tylko u niewielkiej podgrupy pacjentów. Dodanie drugiego leczenia to jedno z proponowanych rozwiązań tego problemu. Bazą jest zwykle antagonista PD-1 lub PD-L1 podawany z chemioterapią cytotoksyczną, radioterapią, lekami celowanymi lub nowymi stymulatorami punktów kontrolnych. Opisuje się to jako najbardziej obiecujące podejście, które ma zdominować nadchodzące lata^[2].

Drugim badanym mechanizmem jest immunogenna śmierć komórki wywołana chemioterapią, która jest analizowana w skojarzeniu z inhibitorami punktów kontrolnych. Kolejny kierunek badań dotyczy leków uszkadzających DNA w połączeniu z inhibitorami odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Niektóre połączenia działają na zasadzie efektu addytywnego, a nie wspólnego szlaku: w jednym z badań opublikowanych w tym obszarze skuteczność przeciwnowotworową doksorubicyny w mięsaku tkanek miękkich wzmocniono przez aktywację szlaku STING. Połączenia inhibitorów PD-1/PD-L1 z inhibitorami kinazy tyrozynowej jako leczenie pierwszego rzutu raka wątrobowokomórkowego oceniano w metaanalizie i sekwencyjnej analizie badań z randomizacją. Koniugaty przeciwciało–lek to kolejny obszar o udokumentowanej skuteczności klinicznej i perspektywach dalszych badań^[4].

Co mierzy się w badaniu leczenia skojarzonego i jakie były wyniki?

Organy regulacyjne oceniają leczenie skojarzone na podstawie tych samych punktów końcowych, które stosuje się dla każdego leku przeciwnowotworowego: czy guzy się zmniejszają lub znikają, jak długo żyją pacjenci i jak długo żyją bez postępu choroby. W raku urotelialnym badanie z udziałem 429 pacjentów wykazało, że guz zmniejszył się lub został wyeliminowany po podaniu atezolizumabu u 23% pacjentów, którzy nie kwalifikowali się do chemioterapii opartej na platynie, oraz u 16% pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię opartą na platynie. W innym badaniu z udziałem 931 pacjentów z rakiem urotelialnym osoby otrzymujące atezolizumab żyły średnio 8,6 miesiąca w porównaniu z 8 miesiącami u pacjentów otrzymujących chemioterapię, choć różnica ta mogła wynikać z przypadku^[5].

W zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca jedno główne badanie z udziałem 850 pacjentów wykazało, że pacjenci otrzymujący atezolizumab żyli średnio 14 miesięcy, a pacjenci otrzymujący docetaksel – 10 miesięcy; w drugim badaniu z udziałem 287 pacjentów wartości te wyniosły odpowiednio 13 miesięcy i 10 miesięcy. W badaniu z udziałem 1202 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, pacjenci otrzymujący atezolizumab razem z paklitakselem, karboplatyną i bewacyzumabem żyli średnio 8,4 miesiąca bez postępu choroby, w porównaniu z 6,8 miesiąca u osób otrzymujących te same trzy leki bez atezolizumabu. Całkowity czas przeżycia w grupie skojarzonej wyniósł średnio 19,8 miesiąca w porównaniu z 14,9 miesiąca bez atezolizumabu^[5].

Znajomość projektu badania pomaga w interpretacji jego wyników, ponieważ badanie z randomizacją i badanie jednoramienne odpowiadają na różne pytania. Oś czasu zatwierdzeń przez FDA połączeń inhibitorów punktów kontrolnych opublikowano w przeglądzie strategii skojarzonych^[1].

W jaki sposób badanie decyduje, kto otrzyma które leczenie?

W badaniu z randomizacją uczestnicy są przydzielani do grupy terapeutycznej losowo, a nie według decyzji lekarza. Organy regulacyjne wykorzystują porównanie między grupami, aby ocenić, czy leczenie skojarzone przynosi dodatkową korzyść w stosunku do leczenia standardowego; w opisanym wyżej badaniu raka płuca porównywano grupę otrzymującą cztery leki z grupą otrzymującą te same trzy leki bez atezolizumabu. Liczba uczestników również ma znaczenie – w cytowanych badaniach wzięło udział odpowiednio 429, 931, 850, 287, 1202 i 679 pacjentów, a wyniki, które czytasz, to średnie dla całej grupy, a nie prognoza dla konkretnej osoby^[5].

Niektóre porównania przeprowadza się z placebo lub starszym lekiem, a nie z całkowitym brakiem leczenia, dlatego w badaniu może pojawić się grupa „kontrolna”. Gdy leczenie skojarzone składa się z czterech różnych leków, samo połączenie jest tylko jedną ze zmiennych objętych badaniem, a badanie może też porównywać, czy leczenie podaje się przez określony czas, czy tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyść^[5].

Czy przed rozpoczęciem leczenia zostaniesz przebadany?

W niektórych nowotworach immunoterapię podaje się wyłącznie pacjentom, których guzy wytwarzają określone poziomy białka PD-L1 lub u których stwierdzono wysoką niestabilność mikrosatelitarną (MSI-H) albo zaburzenia naprawy niedopasowanych zasad DNA (dMMR)^[3]. Aby to ustalić, lekarze potrzebują próbki Twojego nowotworu; mogą wykorzystać próbkę z biopsji lub operacji, którą już przeszedłeś. To badanie nie dotyczy wszystkich inhibitorów punktów kontrolnych^[6]. W przypadku atezolizumabu lekarz może potrzebować potwierdzenia, że komórki nowotworowe wytwarzają określoną ilość PD-L1 oraz że nie występują pewne mutacje genetyczne, o których wiadomo, że zmniejszają skuteczność leku^[5].

Czym różni się immunoterapia neoadiuwantowa od adiuwantowej?

Leczenie adiuwantowe podaje się, aby zapobiec nawrotowi nowotworu po operacji. Pembrolizumab stosuje się w ten sposób po operacji usunięcia czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka nerkowokomórkowego. Leczenie neoadiuwantowe podaje się przed operacją, a u niektórych pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi oraz rakiem urotelialnym pembrolizumab można podawać zarówno przed, jak i po operacji. To, czy leczenie skojarzone jest oferowane przed operacją, po operacji, w chorobie zaawansowanej czy dopiero po tym, jak inne leczenie przestało działać, zależy od rodzaju nowotworu – pembrolizumab stosuje się głównie u dorosłych z nowotworami zaawansowanymi, z przerzutami lub nawrotem, nieodpowiadającymi na inne leczenie albo nieoperacyjnymi^[3].

Czego możesz się spodziewać jako uczestnik badania leczenia skojarzonego?

Leczenie skojarzone podaje się różnie w zależności od leków. Pembrolizumab podaje się we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co trzy lub sześć tygodni, albo we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch lub udo – 1-minutowym co 3 tygodnie lub 2-minutowym co 6 tygodni; pacjenci mogą zmieniać postać leku przy kolejnej zaplanowanej dawce^[3]. Atezolizumab podaje się we wlewie dożylnym co 2, 3 lub 4 tygodnie albo we wstrzyknięciu podskórnym co 3 tygodnie. W zależności od rodzaju nowotworu leczenie atezolizumabem trwa rok lub tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyść^[5].

Leki te są dostępne wyłącznie na receptę, a leczenie musi rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu nowotworów^[3]. Immunoterapia podawana razem z innym leczeniem oznacza schemat obejmujący więcej niż jeden lek, dlatego zapytaj swój zespół onkologiczny, które wizyty to wlewy, a które badania. To leczenie może powodować działania niepożądane ze strony układu odpornościowego, a Twój zespół powinien poinformować Cię, na jakie objawy zwracać uwagę^[7].

Co się dzieje, gdy w trakcie leczenia wystąpią działania niepożądane?

Działania niepożądane ze strony układu odpornościowego mogą skłonić lekarza do przerwania leczenia; należą do nich zapalenia różnych narządów oraz zaburzenia endokrynologiczne (gruczołowe)^[5]. Lekarz może również opóźnić podanie dawek, jeśli wystąpią określone działania niepożądane, albo całkowicie przerwać leczenie, jeśli są one ciężkie^[3]. Obie te decyzje podejmuje lekarz prowadzący, dlatego zgłaszaj nowe objawy podczas wizyty lub wcześniej, korzystając z kontaktu podanego przez zespół^[5].

Gdzie trafia Twoje zgłoszenie i jakie masz prawa?

Podejrzewane działania niepożądane leku dopuszczonego do obrotu w Unii Europejskiej zgłasza się organom regulacyjnym, aby mogły zostać ocenione centralnie^[5]. W UE zgłoszenia te zbierają Europejska Agencja Leków i krajowe organy kompetentne; możesz też zapytać lekarza lub farmaceutę, jak je złożyć^[3]. Zapoznanie się z publicznym raportem oceniającym lek przed włączeniem do badania to jeden ze sposobów na zrozumienie, co zaobserwowano już w badaniach, które doprowadziły do jego dopuszczenia do obrotu^[5].

Jak znaleźć badanie leczenia skojarzonego?

Szczepionki przeciwnowotworowe i kilka innych immunoterapii są zwykle dostępne wyłącznie w ramach badania klinicznego, dlatego często jest to droga do leczenia skojarzonego, które nie zostało jeszcze dopuszczone do obrotu^[7]. Badania prowadzone w Unii Europejskiej są wymienione w unijnych rejestrach badań klinicznych, a badania na całym świecie można przeszukiwać w serwisie ClinicalTrials.gov i w WHO ICTRP^[5]. Badania rekrutujące w Europie można również przeszukiwać w serwisie badaniakliniczne.pl. Zapytaj swój zespół onkologiczny, czy dla Twojego rodzaju nowotworu trwa nabór do badania leczenia skojarzonego, ponieważ kwalifikacja często zależy od stopnia zaawansowania nowotworu i od tego, jakie leczenie już otrzymałeś^[6].

Jakie pytania zadać swojemu zespołowi onkologicznemu?

Zanim zgodzisz się na udział lub rozpoczniesz leczenie skojarzone, które jest już dopuszczone do obrotu, zbierz praktyczne odpowiedzi w jednym miejscu. To, czy inhibitor punktów kontrolnych jest dla Ciebie odpowiedni, zależy od rodzaju nowotworu, stopnia zaawansowania oraz od tego, czy otrzymywałeś już określone leczenie, dlatego zapytaj lekarza bezpośrednio^[6].

• Jakie leki wchodzą w skład tego połączenia i kto je nadzoruje?^[3]
• Czy przed rozpoczęciem potrzebne jest badanie statusu PD-L1, MSI-H lub dMMR?^[3]
• Czy leczenie będzie podawane przed operacją, po operacji, czy w chorobie zaawansowanej?^[3]
• Czy będzie podawane przez określony czas, czy tak długo, jak będę odnosił z niego korzyść?^[5]
• Jakie działania niepożądane ze strony układu odpornościowego powinienem zgłaszać i komu?^[7]

Podsumowanie

Terapia skojarzona polega na podawaniu immunoterapii razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi, a w Unii Europejskiej dowody naukowe stojące za każdym połączeniem są publikowane przez EMA przed jego dopuszczeniem do obrotu. Czytaj liczby w ich kontekście: powyższe dane pochodzą z nazwanych badań o określonej liczbie pacjentów i zdefiniowanej grupie porównawczej i opisują grupy, a nie pojedyncze osoby^[5].

Trzy praktyczne kroki: zapytaj swój zespół onkologiczny, jakie leki tworzą połączenie i jak często są podawane, sprawdź, czy przed rozpoczęciem potrzebne jest badanie biomarkerowe, i zachowaj dane kontaktowe do zgłaszania nowych objawów^[3]. Jeśli rozważasz udział w badaniu, przeszukaj europejskie i międzynarodowe rejestry pod kątem badania otwartego dla Twojego rodzaju nowotworu i pamiętaj, że terapie opisane we wczesnych doniesieniach naukowych nie są jeszcze dostępne poza badaniem^[7].

1. [1] Birnboim-Perach R, Benhar I. Using Combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911-3922. doi:10.7150/ijbs.93697 – (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.ijbs.com/v20p3911.pdf
2. [2] Esin E. Clinical Applications of Immunotherapy Combination Methods and New Opportunities for the Future. Biomed Res Int. 2017;2017:1623679. doi:10.1155/2017/1623679 – (dostęp 2 czerwca 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5564060/
3. [3] Keytruda - European Medicines Agency (EMA) (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda
4. [4] Combination Therapies in Cancer Treatment: Enhancing Efficacy and Reducing Resistance - Frontiers (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.frontiersin.org/research-topics/66212/combination-therapies-in-cancer-treatment-enhancing-efficacy-and-reducing-resistance/magazine
5. [5] Tecentriq - European Medicines Agency (EMA) (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tecentriq
6. [6] Checkpoint inhibitors - Cancer Research UK (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/immunotherapy/types/checkpoint-inhibitors
7. [7] Types of immunotherapy for cancer - Macmillan Cancer Support (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.macmillan.org.uk/cancer-information-and-support/treatment/types-of-treatment/immunotherapy/types
8. [8] What are the seven main types of cancer immunotherapy? - CCLG (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.cclg.org.uk/news-updates/what-are-seven-main-types-cancer-immunotherapy