Historia badań klinicznych: od Linda po nowoczesne RCT

Co uważa się za pierwszy udokumentowany eksperyment kliniczny?

Najwcześniejszy odnotowany eksperyment przypominający badanie kliniczne pojawia się w biblijnej Księdze Daniela. Opisuje ona wydarzenia z czasów panowania króla Babilonu Nabuchodonozora, który rządził niemal 60 lat, do 562 roku p.n.e.^[1]. Eksperyment ten nie został przeprowadzony przez lekarza, lecz przez samego króla – przywódcę wojskowego, a nie uzdrowiciela^[2].

Nabuchodonozor nakazał swoim poddanym spożywać wyłącznie mięso i pić wyłącznie wino, wierząc, że taka dieta zapewni im dobrą kondycję fizyczną^[2]. Kilku młodych mężczyzn z rodu królewskiego sprzeciwiło się temu i wolało dietę warzywną. Król pozwolił tym niepokornym na dietę złożoną z roślin strączkowych i wody, ale tylko przez 10 dni, po których miano ocenić ich stan zdrowia^[1].

Gdy minęło 10 dni, osoby jedzące rośliny strączkowe wyglądały na lepiej odżywione niż ci, którzy jedli narzucone mięso, więc król pozwolił im kontynuować tę dietę. Nie było to badanie randomizowane, zaślepione ani kontrolowane placebo w żadnym nowoczesnym rozumieniu tych pojęć. Mogło jednak być jednym z pierwszych momentów w historii ludzkości, gdy medyczny test, choć bardzo prymitywny, wpłynął na decyzję dotyczącą zdrowia publicznego^[1].

Jak przebiegał eksperyment Jamesa Linda dotyczący szkorbutu z 1747 roku?

Brytyjski lekarz James Lind jest powszechnie uznawany za pierwszą osobę, która przeprowadziła eksperyment medyczny z grupami równoległymi, a wielu historyków nazywa go ojcem badania klinicznego. W 1747 roku, na pokładzie brytyjskiego okrętu wojennego Salisbury, Lind wybrał 12 marynarzy cierpiących na szkorbut, u których występowały podobne objawy, opisane jego własnymi słowami jako „gnijące dziąsła, plamy i osłabienie, ze słabością kolan”^[1].

Lind podzielił 12 marynarzy na sześć par, odizolował ich od reszty załogi i podawał wszystkim te same podstawowe racje żywnościowe. Każda para otrzymywała inne dodatkowe leczenie: cydr, kilka kropli słabego kwasu (eliksir witriolu), ocet, wodę morską, mieszankę gałki muszkatołowej i wody jęczmiennej lub pomarańcze i cytryny. Lind opublikował swoje wyniki w 1753 roku w pracy zatytułowanej A Treatise on the Scurvy^[1].

Projekt Linda zawierał większość elementów, które historycy rozpoznają w badaniu kontrolowanym: porównywalnych uczestników, izolację od czynników zakłócających, identyczne warunki wyjściowe oraz kilka równoległych ramion leczenia^[2]. Jest to jeden z najwcześniejszych udokumentowanych przykładów tego, co współczesne badanie nazywa eksperymentem z grupami równoległymi, w którym uczestnicy są podzieleni na co najmniej dwie grupy różniące się jedynie otrzymywanym leczeniem^[1]. Eksperymentowi wciąż jednak brakowało randomizacji i zaślepienia. Te elementy zostały sformalizowane dopiero niemal dwa wieki później^[2].

Dlaczego lekarze polegali na naprzemiennym przydziale, zanim przeszli na losowy przydział?

Na długo zanim losowy przydział stał się standardem, badacze kliniczni powszechnie stosowali naprzemienny przydział: kolejni pacjenci byli przydzielani do poszczególnych ramion badania w ściśle przewidywalnej, naprzemiennej kolejności. Praktyka ta stała się faktycznie obowiązującą metodą przydziału, gdy w XIX wieku zaczęła się kształtować koncepcja sprawiedliwych badań klinicznych. Naprzemienny przydział opisywano jako pozornie prosty i łatwy w zastosowaniu, co może częściowo tłumaczyć jego powszechne przyjęcie w tym okresie^[3].

Problem z naprzemiennym przydziałem polega na tym, że jego przewidywalny, systematyczny wzorzec czyni go podatnym na błąd systematyczny. Klinicysta, który wie, jakie leczenie otrzyma kolejny pacjent, może – świadomie lub nieświadomie – wpływać na to, kto zostanie włączony do badania jako następny. Statystyk Austin Bradford Hill z London School of Hygiene and Tropical Medicine badał tę podatność na początku lat 30. XX wieku. Zidentyfikował on błąd przydziału jako realne zagrożenie dla wiarygodności badania^[3].

Obecnie uważa się, że motywacja Hilla do wprowadzenia losowego przydziału była pragmatyczna, a nie teoretyczna: chodziło o przeciwdziałanie ryzyku, że klinicyści – celowo lub nie – będą wpływać na to, którzy pacjenci trafią do którego ramienia leczenia. Hill dostrzegł, że nieprzewidywalna sekwencja losowa jest konieczna, ale sama w sobie niewystarczająca. Sekwencja musiała być również ukryta przed osobami włączającymi pacjentów, w przeciwnym razie ten sam błąd mógłby się powtórzyć. Ten dwuczęściowy wniosek – najpierw randomizuj, a potem ukryj – odróżnia podejście Hilla od wcześniejszych, powierzchownie podobnych prób przydziału opartego na przypadku, i to właśnie dlatego jego nazwisko wiąże się z narodzinami nowoczesnego badania, a nie po prostu z kolejną odmianą starej idei^[3].

Co odróżniało badanie streptomycyny z lat 1946–1948 od wszystkiego, co było wcześniej?

Badanie brytyjskiej Medical Research Council (MRC) nad streptomycyną w leczeniu gruźlicy płuc, przeprowadzone w 1946 roku i opublikowane w 1948 roku, jest powszechnie uznawane za badanie, które zapoczątkowało pojawienie się nowoczesnego randomizowanego badania kontrolowanego (RCT)^[3]. Opisuje się je jako badanie przełomowe, skrupulatne pod względem projektu i realizacji, z systematycznymi kryteriami rekrutacji i gromadzenia danych, w porównaniu z bardziej doraźnym podejściem stosowanym w innych ówczesnych badaniach^[2].

Metoda losowego przydziału pacjentów do grupy leczonej i grupy kontrolnej w tym badaniu została zaprojektowana przez Austina Bradforda Hilla, z jawnym celem osiągnięcia sprawiedliwego porównania między grupami, wolnego od błędu przydziału. Choć sporadyczne stosowanie losowego przydziału istniało już wcześniej, to właśnie badaniu streptomycyny MRC przypisuje się na ogół zapoczątkowanie ery nowoczesnego badania klinicznego i schyłek naprzemiennego przydziału jako standardowej praktyki. Częścią tego, co uczyniło to badanie tak wpływowym, była – w równym stopniu co sam projekt – konieczność: streptomycyna była w powojennej Wielkiej Brytanii rzadka i droga, co dawało badaczom silny praktyczny powód, by rzetelnie udowodnić, czy korzyści z leku uzasadniają jego koszt i ograniczoną dostępność^[3].

Wcześniejsze badanie MRC, testujące patulinę w leczeniu przeziębienia w 1943 roku, jest odnotowane jako pierwsze badanie z podwójnie ślepą próbą, które przygotowało część metodologicznego gruntu, na którym później oparto badanie streptomycyny. W miarę jak dyscyplina badań kontrolowanych zyskiwała na wyrafinowaniu w kolejnych dziesięcioleciach, badanie streptomycyny wciąż było przywoływane jako badanie, które ustanowiło wzorzec rzetelnych badań klinicznych^[2].

Czym jest randomizowane badanie kontrolowane i dlaczego randomizacja ma znaczenie?

Randomizowane badanie kontrolowane (RCT) porównuje dwie lub więcej grup ludzi: jedną lub więcej grup eksperymentalnych, które otrzymują nowe leczenie, oraz grupę kontrolną, która otrzymuje standardowe leczenie, żadne leczenie lub placebo. Decyzja o tym, jakie leczenie otrzyma każdy uczestnik, podejmowana jest losowo, na podstawie przypadku, a nie wyboru dokonanego przez lekarza czy uczestnika – jest to proces zwany randomizacją^[4].

Celem randomizacji jest sprawienie, by dwie (lub więcej) grupy w badaniu były jak najbardziej podobne, z wyjątkiem otrzymywanego leczenia. Ma to znaczenie, ponieważ pozwala badaczom przypisać każdą różnicę w wynikach między grupami samemu leczeniu, a nie jakiejś innej ukrytej różnicy między pacjentami w każdej z grup^[4].

Gdyby lekarz mógł decydować, jakie leczenie otrzyma dany pacjent, mógłby – świadomie lub nie – przydzielać nowe leczenie pacjentom ciężej chorym lub młodszym. Sprawiłoby to, że wyniki badania byłyby niewiarygodne, ponieważ przeszacowywałyby lub ukrywałyby prawdziwy efekt leczenia. Z tego powodu randomizowane badania kontrolowane opisuje się jako najbardziej wiarygodny sposób porównywania metod leczenia^[4]. W świetle wcześniejszej historii naprzemiennego przydziału ten wymóg projektowy nie jest abstrakcyjną preferencją statystyczną, lecz bezpośrednią, praktyczną odpowiedzią na problem, który badacze zidentyfikowali już dziesięciolecia wcześniej, zanim stał się on standardem^[3].

Jakie są fazy nowoczesnego badania klinicznego?

Nowe leki i metody leczenia zwykle muszą przejść przez serię faz badania klinicznego, aby ustalić, czy są bezpieczne i skuteczne, zanim zostaną zastosowane na szerszą skalę^[4]. Samo badanie kliniczne jest systematycznym procesem, którego celem jest ustalenie bezpieczeństwa i skuteczności leku lub wyrobu medycznego w leczeniu, zapobieganiu lub diagnozowaniu choroby czy stanu chorobowego^[5].

Faza	Główny cel	Kto zwykle bierze udział	Przybliżona skala
Faza I	Sprawdzenie bezpieczeństwa nowego leczenia i poszukiwanie działań niepożądanych, takich jak wywoływanie złego samopoczucia czy podwyższanie ciśnienia krwi[4]	Często zdrowi ochotnicy[4]	Niewielka liczba osób[4]
Faza II	Sprawdzenie, czy nowe leczenie jest bezpieczne i wykazuje jakiś efekt w odniesieniu do choroby, której dotyczy[4]	Osoby, które zwykle mają chorobę, do której leczenie jest skierowane[4]	Zwykle mniej niż 100 osób[4]
Faza III	Ocena, jak dobrze działa nowe leczenie, zwykle w porównaniu z najlepszym dostępnym obecnie leczeniem lub placebo[4]	Pacjenci przydzieleni losowo do nowego leczenia lub leczenia porównawczego[4]	Setki, a czasem tysiące osób[4]
Faza IV	Zbieranie informacji o efektach leku w różnych populacjach oraz o działaniach niepożądanych związanych z długotrwałym stosowaniem, po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu[4]	Pacjenci stosujący lek po jego wprowadzeniu na rynek[4]	Zmienna, nadzór po wprowadzeniu na rynek[4]

Istnieje również faza 0, nazywana czasem fazą mikrodawkowania, w której bardzo niskie stężenia leku, w przybliżeniu 1/100 przewidywanej dawki, są badane przez krótki okres. Celem jest zbadanie farmakokinetyki, czyli tego, jak organizm wchłania, rozprowadza i eliminuje lek, zanim przejdzie on do fazy I wśród zdrowych osób. Fazę 0 i fazę II określa się jako eksploracyjne fazy badania, fazę I jako fazę nieterapeutyczną, fazę III jako fazę terapeutyczno-potwierdzającą, a fazę IV jako fazę po zatwierdzeniu, czyli nadzoru po wprowadzeniu na rynek. Każda faza opiera się na danych zebranych w fazie poprzedniej, więc leczenie może przejść do kolejnego etapu tylko wtedy, gdy wcześniejsza faza dała zadowalające sygnały dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności^[5].

Dlaczego nowe metody leczenia w ogóle muszą przejść przez badania kliniczne?

Bez względu na to, jak obiecująco nowy lek lub metoda leczenia wypada podczas testów laboratoryjnych, musi przejść przez badania kliniczne, zanim jego korzyści i ryzyka będą naprawdę znane. Badania kliniczne są określane jako najbardziej wiarygodny sposób testowania metod leczenia, ponieważ nowe leczenie nie zawsze jest lepsze i czasami może okazać się gorsze od już istniejącego^[4].

Badanie kliniczne to badanie naukowe z udziałem pacjentów, które porównuje nowy lub inny rodzaj leczenia z najlepszym obecnie dostępnym leczeniem, jeśli takie istnieje. Niektóre badania dotyczą sposobów zapobiegania chorobom, na przykład poprzez testowanie nowych szczepionek, a nie leczenia już istniejącego schorzenia^[4].

Badania kliniczne w szerszym sensie to termin czasem używany zamiennie z badaniami medycznymi. Angażują one ludzi i są zazwyczaj prowadzone w celu oceny skuteczności leku, procedury medycznej lub chirurgicznej, bądź wyrobu medycznego jako elementu leczenia i postępowania z pacjentem. Każde badanie oceniające aspekty choroby, takie jak objawy, czynniki ryzyka i leżące u jej podstaw mechanizmy, może być również nazwane badaniem klinicznym, nawet jeśli nie testuje ono konkretnego leczenia^[5].

Jak sprawdzane jest bezpieczeństwo badania klinicznego, zanim może się rozpocząć?

Wiele uwagi poświęca się temu, by badanie kliniczne było jak najbezpieczniejsze, zanim jakikolwiek pacjent zostanie do niego włączony. Na przykład w MRC Clinical Trials Unit przy UCL każde badanie jest poddawane naukowej ocenie, zanim może się rozpocząć. Plan badania, znany jako protokół badania, jest przesyłany do niezależnych naukowców w celu przedstawienia uwag^[4].

Jako pacjent lub opiekun, ta niezależna ocena jest jedną z rzeczy, o które możesz zapytać przed wyrażeniem zgody na udział: kto ocenił protokół oraz czy ocena była niezależna od zespołu prowadzącego badanie^[4].

Co ta historia oznacza, jeśli rozważasz udział w badaniu?

Zrozumienie tej historii pomaga wyjaśnić dwie rzeczy, o których możesz zostać poinformowany, gdy zaprosi się Cię do udziału w badaniu: dlaczego możesz zostać losowo przydzielony do grupy oraz dlaczego z wyprzedzeniem możesz nie wiedzieć, jakie leczenie otrzymasz^[4]. Tego rodzaju zaślepienie ma na celu zapobieganie błędowi przydziału, przed którym – gdy jest właściwie ukryty – chroni losowy przydział^[3].

Jeśli zostaniesz poproszony o udział w badaniu, możesz oczekiwać informacji o tym, w jakiej fazie znajduje się badanie, ponieważ mówi Ci to, czego badanie stara się dowiedzieć: bezpieczeństwa w małej grupie (faza I), wczesnego sygnału efektu (faza II), bezpośredniego porównania ze standardowym obecnie leczeniem (faza III) lub monitorowania po zatwierdzeniu (faza IV)^[4]. Znajomość fazy pomaga zrozumieć, ile już wiadomo o bezpieczeństwie i skuteczności leczenia, zanim zdecydujesz, czy wziąć w nim udział^[5].

Jeśli masz pytania dotyczące swoich praw, projektu badania lub niezależnej oceny protokołu na dowolnym etapie – przed udziałem, w jego trakcie lub po nim – zgłoś je bezpośrednio zespołowi badawczemu prowadzącemu badanie, zamiast czekać. Opisana wyżej praktyka niezależnej oceny naukowej istnieje właśnie po to, by na te pytania istniały udokumentowane, sprawdzalne odpowiedzi^[4].

Podsumowanie

Droga od dziesięciodniowego eksperymentu dietetycznego Nabuchodonozora do współczesnego randomizowanego badania kontrolowanego obejmuje około 2500 lat, ale leżące u jej podstaw pytanie pozostało zaskakująco spójne: jak porównać dwie grupy na tyle sprawiedliwie, by móc zaufać wynikowi^[1]. Eksperyment Jamesa Linda dotyczący szkorbutu z 1747 roku, z jego parami grup i izolowanymi warunkami, oraz badanie streptomycyny MRC z lat 1946–1948, z ukrytym losowym przydziałem zaprojektowanym przez Austina Bradforda Hilla, wyznaczają dwa najwyraźniejsze punkty zwrotne w tej historii^[3].

To, co zmieniło się między tymi kamieniami milowymi, nie było podstawową ideą porównywania metod leczenia, lecz rosnącą świadomością, że sam przydział musi być chroniony przed błędem systematycznym – czy to wynikającym z dobrych intencji klinicysty, czy z przewidywalnego, naprzemiennego wzorca^[3]. Ta sama zasada, stosowana i doskonalona przez dziesięciolecia, sprawia, że pacjent zaproszony dziś do udziału w badaniu może zostać losowo przydzielony do grupy, że ten przydział może być ukryty oraz że niezależna ocena protokołu odbywa się, zanim ktokolwiek zostanie włączony do badania^[4]. Podział na fazy we współczesnych badaniach, od mikrodawkowania po nadzór po wprowadzeniu na rynek, jest po prostu tą samą zasadą rozciągniętą w czasie, dzielącą jedno duże pytanie o nowe leczenie na sekwencję mniejszych, łatwiejszych do udzielenia odpowiedzi^[5].

Ten artykuł ma charakter ogólnoinformacyjny i nie zastępuje indywidualnej porady medycznej. Jeśli rozważasz udział w badaniu klinicznym, omów konkretny protokół, jego fazę oraz swoje prawa jako uczestnika z zespołem badawczym lub lekarzem prowadzącym.

1. [1] Collier R. Legumes, lemons and streptomycin: A short history of the clinical trial. CMAJ. 2009;180(1):23-24. doi:10.1503/cmaj.081879. Available at: (dostęp 2 czerwca 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2612069/
2. [2] Bhatt A. Evolution of Clinical Research: A History Before and Beyond James Lind. Perspect Clin Res. 2010;1(1):6-10. PMID: 21829774. Available at: (dostęp 2 czerwca 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3149409/
3. [3] Matthews RAJ. The problematic history of randomised controlled trials Part 1: presumption and confusion on the road to randomisation. J R Soc Med. 2026 Feb 13. doi:10.1177/01410768261419044. Available at: (dostęp 2 czerwca 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12913044/
4. [4] About clinical trials (dostęp 2 czerwca 2026) – https://refine.mrcctu.ucl.ac.uk/about/about-clinical-trials/
5. [5] Kandi V, Vadakedath S. Clinical Trials and Clinical Research: A Comprehensive Review. Cureus. 2023;15(2):e35077. doi:10.7759/cureus.35077. Available at: (dostęp 2 czerwca 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10023071/