Desmoid Leczenie

Co możemy zrobić z guzami desmoidalnymi?

Guzy desmoidalne, nazywane także agresywną fibromatozą, to zmiany rozwijające się w tkance łącznej, która w naszym organizmie pełni rolę „strukturalnego rusztowania" łączącego mięśnie, kości i narządy. Te guzy powstają z komórek zwanych fibroblastami, które są odpowiedzialne za budowę tkanki łącznej i proces gojenia ran. Mogą pojawić się wszędzie tam, gdzie występuje tkanka łączna – najczęściej dotyczą brzucha, ramion, ud oraz okolic głowy i szyi.12

Leczenie guzów desmoidalnych koncentruje się na kilku celach. Po pierwsze, chodzi o kontrolę wzrostu guza, aby nie zajmował coraz więcej przestrzeni i nie uciskał ważnych struktur w organizmie. Po drugie, istotne jest opanowanie objawów – takich jak ból czy ograniczenie ruchomości – które mogą znacząco pogarszać jakość życia. Po trzecie, lekarze starają się zapobiegać powrotom guza, co niestety zdarza się dość często. Nie każdy guz desmodalny wymaga natychmiastowej interwencji – niektóre rosną bardzo wolno lub nawet same się zmniejszają. Z tego powodu podejście do leczenia jest zawsze indywidualne i zależy od wielu czynników.34

Decyzja o tym, jaką terapię zastosować, zależy od lokalizacji guza, jego wielkości, tempa wzrostu oraz występowania objawów. Wiek pacjenta i jego ogólny stan zdrowia również odgrywają istotną rolę. Medycyna wykształciła już pewne standardowe metody leczenia, zatwierdzone przez towarzystwa naukowe i uznawane za skuteczne w określonych sytuacjach. Równocześnie trwają intensywne badania nad nowymi sposobami terapii – w ramach badań klinicznych testowane są innowacyjne leki i podejścia, które mogą w przyszłości stać się dostępne dla wszystkich pacjentów.45

W leczeniu guzów desmoidalnych kluczowa jest współpraca zespołu specjalistów. To nie jest schorzenie, którym zajmuje się tylko jeden lekarz. Wręcz przeciwnie – najlepsze wyniki przynosi opieka wielodyscyplinarnego zespołu, w którym pracują między innymi onkolodzy, chirurdzy ortopedyczne, radiolodzy czy specjaliści od radioterapii. Takie zespoły najczęściej działają w większych ośrodkach specjalizujących się w mięsakach, czyli nowotworach tkanek miękkich, do których guzy desmoidalne są zaliczane – choć technicznie nie są nowotworami złośliwymi.56

Standardowe metody leczenia guzów desmoidalnych

Gdy mówimy o standardowym leczeniu guzów desmoidalnych, na pierwszym miejscu należy wspomnieć o tak zwanej czujnej obserwacji, czyli aktywnym monitorowaniu. To podejście może brzmieć zaskakująco – w końcu mamy do czynienia z guzem, więc naturalny odruch podpowiada, że trzeba natychmiast coś zrobić. Okazuje się jednak, że około 20% guzów desmoidalnych kurczy się samoistnie, bez jakiegokolwiek leczenia. Dlatego u pacjentów, którzy nie mają objawów albo objawy są bardzo łagodne, lekarze często proponują obserwację z regularnymi badaniami obrazowymi, takimi jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny. Ta strategia pozwala uniknąć skutków ubocznych bardziej agresywnych terapii i jest szczególnie sensowna, gdy guz nie rośnie szybko.447

Gdy guz desmodalny zaczyna powodować dolegliwości, rośnie lub zagraża funkcji ważnych narządów, potrzebne jest aktywne leczenie. Przez wiele lat chirurgia była podstawową metodą terapii. Operacja polega na usunięciu guza wraz z fragmentem otaczających go zdrowych tkanek, co zwiększa szanse na całkowite pozbycie się zmiany. Problem polega na tym, że guzy desmoidalne mają tendencję do głębokiego wrośnięcia w okoliczne struktury – mogą oplatać naczynia krwionośne, nerwy czy mięśnie. To sprawia, że całkowite ich usunięcie bywa trudne. Co gorsza, nawet po operacji i uzyskaniu tak zwanych czystych brzegów (czyli usunięciu całego guza wraz z marginesem zdrowej tkanki), guz często wraca. Wskaźniki nawrotów po operacji wahają się od 15% do aż 77%, w zależności od lokalizacji guza i innych czynników. Większość nawrotów pojawia się w ciągu pierwszych pięciu lat po zabiegu.85

Z powodu wysokiego ryzyka nawrotów oraz możliwych komplikacji operacyjnych, współczesne wytyczne medyczne zalecają ostrożność przy podejmowaniu decyzji o operacji. Chirurgię rozważa się głównie w szczególnych sytuacjach – na przykład gdy guz zajmuje takie miejsce, że można go usunąć bez ryzyka trwałego uszkodzenia funkcji danej części ciała, albo gdy nie ma innych opcji terapeutycznych. Decyzję taką podejmuje zespół specjalistów po dokładnej analizie przypadku.95

Inną możliwością jest radioterapia, czyli napromienianie. Ta metoda polega na użyciu wiązek promieniowania do zniszczenia komórek guza. Radioterapia może być stosowana jako leczenie samodzielne albo uzupełniające po operacji. Jest to opcja, którą rozważa się u pacjentów, u których guz powoduje objawy, ale nie nadaje się do całkowitego usunięcia chirurgicznego. Radioterapia wymaga wielu wizyt w ośrodku onkologicznym, ponieważ napromienianie jest dawkowane w małych porcjach przez kilka tygodni. Może powodować skutki uboczne – zmiany skórne w miejscu napromieniania, zmęczenie, a także długoterminowe działania zależne od napromieniowanego obszaru. Mimo to dla niektórych pacjentów radioterapia stanowi skuteczny sposób na kontrolę guza.95

Ważnym elementem standardowego leczenia są także leki systemowe. Używa się różnych rodzajów leków, które działają na organizm jako całość, a nie tylko miejscowo. Historycznie stosowane były między innymi niesteroidowe leki przeciwzapalne (takie jak sulindak czy celekoksyb), hormony (takie jak tamoksyfen), a także leki chemioterapeutyczne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą hamować wzrost guza u niektórych pacjentów, choć mechanizm ich działania nie jest do końca poznany. Tamoksyfen to lek stosowany pierwotnie w leczeniu raka piersi, który wpływa na hormony płciowe i może ograniczać wzrost guzów desmoidalnych, szczególnie u kobiet. Chemioterapia, zwłaszcza kombinacja metotreksatu z winblastyną albo doksycycyliny z dakarbazyna, bywa skuteczna, choć wiąże się z większym ryzykiem efektów ubocznych, takich jak nudności, osłabienie czy obniżenie odporności.1011

W ostatnich latach medycyna zarejestrowała pierwszy lek specjalnie zatwierdzony do leczenia guzów desmoidalnych – nirogacestatus. Ten przełom nastąpił w listopadzie 2023 roku, kiedy amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdził jego stosowanie u dorosłych pacjentów z postępującymi guzami desmoidalnymi, którzy wymagają leczenia systemowego. Nirogacestatus należy do klasy leków nazywanych inhibitorami gamma-sekretazy. Gamma-sekretaza to enzym, który rozcina różne białka w komórkach, w tym białko zwane Notch, które odgrywa rolę w aktywacji szlaków sygnałowych prowadzących do wzrostu guzów desmoidalnych. Zatrzymując aktywność tego enzymu, nirogacestatus może spowolnić lub zatrzymać wzrost guza.1012

Zatwierdzenie nirogacestatusu opierało się na wynikach badania klinicznego III fazy o nazwie DeFi, w którym uczestniczyło łącznie 142 pacjentów. Połowa z nich otrzymywała nirogacestatus, a pozostali placebo, czyli nieaktywną substancję. Badanie wykazało, że pacjenci przyjmujący nirogacestatus mieli znacznie dłuższy czas do progresji choroby (czyli czasu, przez który guz się nie zwiększał) niż ci, którzy dostawali placebo. Po dwóch latach obserwacji 76% pacjentów leczonych nirogacestatusem nie doświadczyło progresji choroby, w porównaniu do 44% w grupie placebo. Ponadto, 41% pacjentów przyjmujących aktywny lek odnotowało zmniejszenie guza (obiektywną odpowiedź na leczenie), podczas gdy w grupie placebo było to zaledwie 8%. Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła około 5,6 miesiąca.1012

Choć nirogacestatus to duży krok naprzód, nie jest pozbawiony skutków ubocznych. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to biegunka, nudności, zmęczenie, zmiany skórne i upośledzenie funkcji jajników u kobiet. Dlatego pacjenci przyjmujący ten lek wymagają regularnych wizyt kontrolnych i monitorowania przez lekarza.1012

Nowe metody w badaniach klinicznych

Guzy desmoidalne stanowią poważne wyzwanie terapeutyczne, dlatego naukowcy na całym świecie intensywnie poszukują nowych sposobów leczenia. Badania kliniczne to kontrolowane eksperymenty, w których testuje się skuteczność i bezpieczeństwo innowacyjnych terapii. Pacjenci, którzy biorą udział w badaniach klinicznych, mają szansę na dostęp do najnowszych metod leczenia, które nie są jeszcze powszechnie dostępne. Równocześnie ich udział pomaga naukowcom zdobyć wiedzę, która może pomóc przyszłym chorym.11

Badania kliniczne dzielą się na fazy. W fazie I sprawdza się przede wszystkim bezpieczeństwo nowego leku – badacze chcą wiedzieć, jakie dawki są tolerowane przez pacjentów i jakie skutki uboczne mogą się pojawić. Uczestniczy w niej zwykle niewielka grupa ludzi. W fazie II ocenia się skuteczność leku – czy rzeczywiście prowadzi do zmniejszenia guza, poprawy objawów lub spowolnienia progresji choroby. Biorą w niej udział większe grupy pacjentów. Faza III to najbardziej zaawansowany etap, w którym porównuje się nowy lek z dotychczasowym standardowym leczeniem lub placebo, by udowodnić, że nowa metoda jest co najmniej równie dobra, a najlepiej lepsza. Dopiero po pomyślnym zakończeniu fazy III możliwe jest ubieganie się o zatwierdzenie leku przez władze regulacyjne, takie jak FDA w Stanach Zjednoczonych czy EMA w Europie.11

Jednym z obiecujących kierunków badań nad guzami desmoidalnymi jest testowanie różnych inhibitorów kinaz tyrozynowych. Te leki blokują aktywność pewnych białek w komórkach, które są odpowiedzialne za przekazywanie sygnałów wzrostowych. Jednym z przykładów jest sorafenib, lek stosowany pierwotnie w leczeniu raka wątroby i nerek, który wykazał aktywność wobec guzów desmoidalnych. W badaniach klinicznych pacjenci przyjmujący sorafenib osiągnęli stabilizację choroby lub zmniejszenie guza. Inne substancje z tej grupy, takie jak imatinib czy pazopanib, również są przedmiotem badań, choć wyniki są zmienne – niektóre guzy odpowiadają na te leki, inne nie.11

Kolejnym obszarem badań są leki wpływające na szlak sygnałowy związany z białkiem beta-katenina. U wielu pacjentów z guzami desmoidalnymi wykrywa się mutacje w genie CTNNB1, który koduje beta-kateninę. Mutacje te prowadzą do nadmiernej aktywności tego białka, co z kolei pobudza wzrost guza. Nirogacestatus, o którym pisaliśmy wcześniej, działa właśnie poprzez ingerencję w ten szlak – hamuje Notch, który współpracuje z beta-kateniną. Naukowcy badają też inne substancje, które mogłyby bezpośrednio blokować aktywność beta-kateniny lub szlaków z nią związanych.11

Interesującym podejściem jest również terapia hormonalna nowej generacji. Wiadomo, że guzy desmoidalne są wrażliwe na hormony płciowe, szczególnie estrogeny. Dlatego oprócz tamoksyfenu, który jest już stosowany, testuje się też inhibitory aromatazy, czyli leki blokujące produkcję estrogenów w organizmie. Te leki są już znane z leczenia hormonozależnych raków piersi, a u pacjentów z guzami desmoidalnymi mogą przynieść korzyści, zwłaszcza u kobiet po menopauzie.11

W badaniach klinicznych pojawiają się też eksperymentalne metody, takie jak terapia celowana wykorzystująca przeciwciała monoklonalne. Przeciwciała te są projektowane tak, by rozpoznawały specyficzne cząsteczki na powierzchni komórek guza i blokowały ich działanie. Przykładem może być celowanie w receptor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), który jest ważny dla powstawania nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących guz. Bez odpowiedniego zaopatrzenia w krew guz może przestać rosnąć lub nawet się zmniejszyć.11

Badania kliniczne nad guzami desmoidalnymi odbywają się w różnych krajach, w tym w Polsce, innych państwach Europy oraz w Stanach Zjednoczonych. Aby wziąć udział w badaniu, pacjent musi spełniać określone kryteria kwalifikacyjne – dotyczące na przykład wieku, lokalizacji guza, jego wielkości, wcześniejszego leczenia czy ogólnego stanu zdrowia. Każde badanie ma swoje własne zasady, które są szczegółowo opisane w protokole. Informacje o aktualnie prowadzonych badaniach klinicznych można znaleźć w rejestrach takich jak clinicaltrials.gov (dla USA) czy rejestrach europejskich. Warto rozmawiać z lekarzem o możliwości udziału w badaniu, jeśli standardowe leczenie nie przynosi oczekiwanych rezultatów.11

Wstępne wyniki niektórych badań są bardzo obiecujące. Na przykład, część pacjentów przyjmujących inhibitory kinaz tyrozynowych odnotowała zmniejszenie guza lub stabilizację choroby przez długi czas. U innych pacjentów zaobserwowano poprawę objawów, takich jak ból czy ograniczenie ruchomości, co znacząco wpłynęło na jakość ich życia. Co ważne, wiele z tych nowych leków ma korzystniejszy profil działań niepożądanych niż starsza chemioterapia – choć oczywiście każdy lek wiąże się z pewnym ryzykiem skutków ubocznych, które muszą być monitorowane.11

Najczęstsze metody leczenia

• Aktywne monitorowanie (czujna obserwacja)
  • Regularne badania obrazowe (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny) bez podawania leków czy operacji, stosowane u pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami
  • Strategia oparta na fakcie, że około 20% guzów desmoidalnych kurczy się samoistnie
  • Pozwala uniknąć skutków ubocznych bardziej inwazyjnych metod leczenia
• Chirurgia (operacja)
  • Usunięcie guza wraz z marginesem zdrowych tkanek
  • Obecnie stosowana rzadziej ze względu na wysokie ryzyko nawrotów (15%-77% zależnie od lokalizacji)
  • Rozważana głównie w szczególnych sytuacjach, gdy można bezpiecznie usunąć guz bez trwałego uszkodzenia funkcji ciała
• Radioterapia (napromienianie)
  • Użycie wiązek promieniowania do zniszczenia komórek guza
  • Może być stosowana jako leczenie samodzielne lub uzupełniające po operacji
  • Wymaga wielu wizyt (napromienianie jest dawkowane w małych porcjach przez kilka tygodni)
  • Możliwe skutki uboczne: zmiany skórne, zmęczenie, długoterminowe zmiany w napromienianych tkankach
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne
  • Sulindak, celekoksyb – mogą hamować wzrost guza u niektórych pacjentów
  • Stosunkowo dobrze tolerowane, mniej skutków ubocznych niż chemioterapia
  • Mechanizm działania nie jest w pełni poznany
• Terapia hormonalna
  • Tamoksyfen – lek stosowany pierwotnie w leczeniu raka piersi, wpływa na hormony płciowe i może ograniczać wzrost guzów desmoidalnych
  • Inhibitory aromatazy – testowane w badaniach, blokują produkcję estrogenów, szczególnie u kobiet po menopauzie
• Chemioterapia
  • Kombinacje leków takich jak metotreksat z winblastyną lub doksycycylina z dakarbazyna
  • Może być skuteczna, ale wiąże się z większym ryzykiem efektów ubocznych (nudności, osłabienie, obniżenie odporności)
• Nirogacestatus
  • Pierwszy lek specjalnie zatwierdzony do leczenia guzów desmoidalnych (FDA, listopad 2023)
  • Inhibitor gamma-sekretazy, blokuje szlak sygnałowy związany z białkiem Notch
  • W badaniu klinicznym III fazy (DeFi) wykazał znaczną poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby oraz zmniejszenie guza u 41% pacjentów
  • Możliwe skutki uboczne: biegunka, nudności, zmęczenie, zmiany skórne, wpływ na funkcję jajników u kobiet
• Inhibitory kinaz tyrozynowych (w badaniach klinicznych)
  • Sorafenib, imatinib, pazopanib – blokują aktywność białek przekazujących sygnały wzrostowe w komórkach
  • Wykazują aktywność wobec guzów desmoidalnych, prowadzą do stabilizacji choroby lub zmniejszenia guza u części pacjentów
  • Testowane w różnych fazach badań klinicznych
• Terapie celowane w szlak beta-kateniny (w badaniach klinicznych)
  • Substancje mające na celu bezpośrednie blokowanie aktywności beta-kateniny lub związanych z nią szlaków sygnałowych
  • Mutacje genu CTNNB1 kodującego beta-kateninę występują u wielu pacjentów z guzami desmoidalnymi
• Przeciwciała monoklonalne (w badaniach klinicznych)
  • Projektowane tak, by rozpoznawały specyficzne cząsteczki na powierzchni komórek guza
  • Przykładem jest celowanie w receptor VEGF, ważny dla powstawania naczyń krwionośnych zaopatrujących guz

Czas trwania i obserwacja po leczeniu

Czas trwania leczenia guzów desmoidalnych jest bardzo zróżnicowany i zależy od wybranej metody oraz reakcji organizmu na terapię. Aktywne monitorowanie może trwać miesiące lub nawet lata – dopóki guz nie zaczyna rosnąć ani wywoływać objawów. W przypadku leczenia farmakologicznego, takiego jak podawanie nirogacestatusu czy innych leków systemowych, terapia jest kontynuowana tak długo, jak przynosi korzyści i jest dobrze tolerowana przez pacjenta. Często może to oznaczać przyjmowanie leku przez wiele miesięcy, a nawet lat. Radioterapia zwykle trwa od kilku do kilkunastu tygodni, w zależności od całkowitej dawki promieniowania, którą należy podać.107

Po zakończeniu aktywnego leczenia – niezależnie od tego, czy była to operacja, radioterapia czy leki – pacjenci wymagają długoterminowej obserwacji. Guzy desmoidalne mają tendencję do nawrotów, dlatego regularne badania kontrolne są niezbędne. Zazwyczaj obejmują one badania obrazowe (tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny) co kilka miesięcy, a z czasem rzadziej, jeśli nie ma oznak nawrotu. Lekarze oceniają również objawy – czy pojawił się ból, obrzęk czy inne dolegliwości, które mogłyby wskazywać na powrót guza. Regularne wizyty kontrolne pozwalają na wczesne wykrycie ewentualnych problemów i szybkie wdrożenie odpowiedniego postępowania.7

Możliwe skutki uboczne leczenia

Każda forma leczenia może wiązać się z pewnymi skutkami ubocznymi, które należy brać pod uwagę przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. W przypadku aktywnego monitorowania nie stosuje się żadnych leków ani zabiegów, więc nie ma typowych działań niepożądanych – największym wyzwaniem może być lęk związany z obserwowaniem guza bez natychmiastowej interwencji. Operacja może powodować typowe powikłania chirurgiczne, takie jak krwawienie, infekcja rany czy ból pooperacyjny. Dodatkowo, jeśli guz znajduje się blisko ważnych struktur (nerwy, naczynia krwionośne), istnieje ryzyko ich uszkodzenia podczas operacji, co może prowadzić do trwałych problemów, takich jak osłabienie mięśni czy zaburzenia czucia.95

Radioterapia może powodować zmiany skórne w miejscu napromieniania – skóra może być zaczerwieniona, swędząca lub bolesnna, podobnie jak po poparzeliu słonecznym. Pacjenci często skarżą się na zmęczenie, które nasila się w trakcie kursu napromieniania. Długoterminowo, promieniowanie może prowadzić do stwardnienia tkanek, problemów z gojeniem ran czy rzadko – do rozwoju wtórnych nowotworów w obszarze napromieniania, choć ryzyko to jest niewielkie.9

Leki systemowe, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, są zazwyczaj dobrze tolerowane, ale mogą wywoływać dolegliwości żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zgagę) oraz zwiększają ryzyko wrzodów żołądka czy problemów z nerkami przy długotrwałym stosowaniu. Tamoksyfen może powodować uderzenia gorąca, zmiany nastroju, a u kobiet – zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej czy raka endometrium. Chemioterapia z reguły wiąże się z większymi skutkami ubocznymi, takimi jak nudności, wymioty, utrata włosów, obniżenie liczby krwinek (co zwiększa ryzyko infekcji i krwawień) oraz ogólne osłabienie.1011

Nirogacestatus, choć stanowi przełom w leczeniu, także ma swoje działania niepożądane. Najczęstsze to problemy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności), zmęczenie, zmiany skórne oraz zaburzenia funkcji jajników u kobiet, co może wpływać na płodność. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i być świadome tych ryzyk. Lekarz prowadzący będzie regularnie monitorował pacjenta, aby szybko reagować na ewentualne skutki uboczne i dostosować leczenie, jeśli to konieczne.1012