Eliminacja mitochondrialnego DNA

Czym jest zespół eliminacji mitochondrialnego DNA

Zespół eliminacji mitochondrialnego DNA, zwany także chorobą Alpersa, to grupa autosomalnych recesywnych zaburzeń, które powodują znaczny spadek ilości mitochondrialnego DNA w dotkniętych tkankach. Mitochondrialne DNA (mtDNA) to materiał genetyczny znajdujący się w mitochondriach, które są strukturami odpowiedzialnymi za produkcję energii w naszych komórkach1.

Mitochondria często nazywane są "elektrownią komórki", ponieważ ich zadaniem jest przetwarzanie tlenu i przekształcanie substancji z pożywienia w energię. Mitochondria istnieją niemal w każdej komórce ludzkiego ciała i produkują 90% energii potrzebnej organizmowi do funkcjonowania2.

Zespół eliminacji mitochondrialnego DNA charakteryzuje się znaczną redukcją liczby kopii mtDNA w dotkniętych tkankach, bez mutacji lub przearanżowań w samym mitochondrialnym DNA. Choroba jest spowodowana defektami w utrzymaniu mtDNA, wynikającymi z mutacji w genach jądrowych, które odpowiadają za syntezę nukleotydów mitochondrialnych lub replikację mtDNA3.

Objawy i przebieg choroby

Wszystkie formy zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA są bardzo rzadkie. Choroba powoduje szeroki zakres objawów, które mogą pojawić się u noworodków, niemowląt, dzieci lub dorosłych, w zależności od typu choroby1.

U niemowląt z mutacjami w genie TK2 rozwój zazwyczaj przebiega normalnie, ale około drugiego roku życia zaczynają pojawiać się objawy ogólnego osłabienia mięśni, nazywanego hipotonią, zmęczenia, braku wytrzymałości i trudności z karmieniem. Niektóre małe dzieci zaczynają tracić kontrolę nad mięśniami twarzy, jamy ustnej i gardła1.

Osoby z zespołem eliminacji mitochondrialnego DNA związanym z genem SUCLG1 zazwyczaj wykazują objawy wkrótce po urodzeniu. Większość dotkniętych dzieci rozwija ciężką dysfunkcję mózgu i osłabienie mięśni. Niemowlęta często mają słaby napięcie mięśniowe (hipotonię) oraz problemy z nabieraniem wagi i wzrostem w oczekiwanym tempie4.

Wszystkie osoby z zespołem eliminacji mitochondrialnego DNA mają gromadzenie substancji zwanej kwasem mlekowym w organizmie, czyli kwasicę mleczanową, a około połowa chorych ma również nagromadzenie amoniaku we krwi. Gromadzenie się tych substancji może zagrażać życiu5.

Przyczyny genetyczne

Zespoły eliminacji mitochondrialnego DNA są spowodowane wadami w komunikacji między genomem jądrowym a mitochondrialnym. Mutacje występują w genach jądrowych, które kodują białka lub inne elementy mitochondrialne6.

Choroba jest wywołana mutacjami w genach jądrowych, które funkcjonują albo w syntezie nukleotydów mitochondrialnych (geny TK2, SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, DGUOK i TYMP), albo w replikacji mtDNA (geny POLG i C10orf2)3.

Na przykład, zespół eliminacji mitochondrialnego DNA związany z genem SUCLG1 jest spowodowany zmianami w genie SUCLG1. Gen ten dostarcza instrukcji do wytwarzania jednej części enzymu zwanego ligaza bursztynylo-CoA. Enzym ten odgrywa ważną rolę w mitochondriach. Jeśli ligaza bursztynylo-CoA nie działa prawidłowo z powodu mutacji w genie SUCLG1, może to prowadzić do zmniejszenia produkcji i utrzymania cząsteczek tworzących mtDNA, co jest niezbędne dla normalnego funkcjonowania mitochondriów4.

Typy zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA

Zespoły eliminacji mitochondrialnego DNA są fenotypowo niejednorodne i zazwyczaj klasyfikowane według głównie dotkniętych narządów lub układów. Wyróżnia się trzy główne formy3:

Forma miopatyczna dotyka przede wszystkim mięśni. Objawy obejmują słabość mięśniową i zmęczenie. Choroba zwykle rozpoczyna się między urodzeniem a drugim rokiem życia, a zgon zazwyczaj następuje w niemowlęctwie lub dzieciństwie z powodu niewydolności oddechowej. Niektóre osoby z formą miopatyczną przeżyły do okresu dojrzewania16.

Forma encefalo-miopatyczna wpływa zarówno na mózg, jak i mięśnie. U niemowląt występuje słabe napięcie mięśniowe, problemy z karmieniem wymagające karmienia przez rurkę, oraz mogą wystąpić nieprawidłowości wątroby i pogrubienie mięśnia sercowego. U dzieci obserwuje się opóźnienie rozwoju umiejętności psychicznych i motorycznych oraz poważne upośledzenie rozwoju mowy. Wiele dotkniętych osób ma napady padaczkowe, zaburzenia ruchowe i nietypowo małą głowę z utratą komórek nerwowych w mózgu45.

Forma wątrobowo-mózgowa dotyka przede wszystkim wątroby i mózgu. Początek objawów występuje od urodzenia do sześciu miesięcy, a zgon następuje zazwyczaj w pierwszym roku życia z powodu niewydolności wątroby6.

Jedną z form wątrobowo-mózgowej jest zespół Alpersa. Typowo młode niemowlę rozwija się normalnie na początku i prawidłowo przybiera na wadze. Między szóstym a dwunastym miesiącem życia zaczynają się napady padaczkowe, często bardzo trudne do kontrolowania za pomocą leków przeciwpadaczkowych. Wraz z początkiem napadów dochodzi do spowolnienia rozwoju, a często także do utraty wcześniej nabytych umiejętności7.

Diagnostyka

Rozpoznanie jest zazwyczaj potwierdzane za pomocą badań genetycznych i testów biochemicznych. Testowanie genetyczne pozwala wykryć mutacje w genach odpowiedzialnych za zespoły eliminacji mitochondrialnego DNA6.

Badania biochemiczne mogą wykazać zmniejszenie liczby kopii mitochondrialnego DNA w dotkniętych tkankach bez mutacji w samym mtDNA. W diagnostyce pomocne są również pomiary poziomu kwasu mlekowego i innych substancji metabolicznych w organizmie3.

Leczenie i rokowanie

Obecnie nie ma leczenia przyczynowego żadnej formy zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA, chociaż niektóre wstępne terapie wykazały zmniejszenie objawów1.

Leczenie koncentruje się na zarządzaniu objawami. W ciężkich przypadkach może być rozważany przeszczep wątroby, chociaż decyzja ta musi być starannie oceniana w kontekście postaci choroby i rokowania6.

Choroba jest zazwyczaj śmiertelna w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie. W formie wątrobowo-mózgowej zgon występuje zwykle w pierwszym roku życia z powodu niewydolności wątroby. W formie miopatycznej zgon zazwyczaj następuje w niemowlęctwie lub dzieciństwie z powodu niewydolności oddechowej. Niektóre osoby z formą miopatyczną przeżyły do wieku nastoletnie, a niektóre z formą encefalo-miopatyczną związaną z genem SUCLA2 przeżyły do wieku dorosłego16.

Osoby z formą związaną z genem SUCLG1 zazwyczaj nie przeżywają okresu dzieciństwa. Niektóre niemowlęta rozwijają toksyczne gromadzenie kwasów w organizmie w ciągu pierwszych kilku dni życia, w formie zwanej śmiertelną kwasicą mleczanową niemowląt. Takie niemowlęta zazwyczaj przeżywają jedynie kilka dni po urodzeniu4.

Poradnictwo genetyczne i badania prenatalne mogą oferować wsparcie dla dotkniętych rodzin, szczególnie gdy znane są mutacje w rodzinie6.