Wrodzony opuszkow-rdzeniowy zanik mięśni Podstawowe informacje

Epidemiologia

Wrodzony opuszkow-rdzeniowy zanik mięśni to bardzo rzadka choroba, która dotyka znacznie więcej mężczyzn niż kobiet. Choć dokładne dane mogą się różnić w zależności od regionu, przyjmuje się, że schorzenie występuje u około 1 na 30 000 do 1 na 150 000 mężczyzn.12 Zapadalność – czyli liczba nowych przypadków rocznie – jest jeszcze niższa i wynosi około 1 na 526 315 mężczyzn na rok.1

To schorzenie ujawnia się niemal wyłącznie u mężczyzn ze względu na sposób jego dziedziczenia. Kobiety mogą być nosicielkami zmutowanego genu, ale bardzo rzadko wykazują objawy choroby. Ponieważ choroba jest powiązana z chromosomem X, a mężczyźni mają tylko jeden taki chromosom (otrzymany od matki), każda mutacja w genie na tym chromosomie prowadzi do rozwinięcia się objawów.3

Wiek, w którym pojawiają się pierwsze symptomy, zwykle przypada na okres od 30 do 60 roku życia, chociaż mogą one wystąpić wcześniej lub później.14 Oznacza to, że choroba nie jest widoczna w dzieciństwie ani młodości, co odróżnia ją od innych postaci zaniku mięśni rdzeniowych, które mogą dotykać niemowląt czy dzieci. Zatem osoby z tą chorobą przez wiele lat prowadzą normalne życie, zanim zauważą pierwsze sygnały ostrzegawcze.

Przyczyny

Wrodzony opuszkow-rdzeniowy zanik mięśni wywołany jest mutacją w genie zwanym AR, który dostarcza instrukcji do budowy białka nazywanego receptorem androgenowym. Receptor androgenowy to białko, które łączy się z hormonami męskimi, takimi jak testosteron, i umożliwia im regulowanie różnych funkcji w organizmie – od rozwoju płciowego u mężczyzn po wzrost włosów czy popęd płciowy.2

W przypadku choroby Kennedy'ego mutacja polega na nieprawidłowym wydłużeniu fragmentu DNA w genie AR, zwanego powtórzeniem trójnukleotydowym CAG. W normalnych warunkach ten fragment powtarza się do około 36 razy. U osób z tą chorobą powtórzeń jest co najmniej 38, a czasem nawet dwa lub trzy razy więcej.22 To nadmierne powtórzenie CAG zmienia strukturę receptora androgenowego i prowadzi do powstania nieprawidłowego białka.

Nieprawidłowe białko zaczyna się gromadzić w komórkach nerwowych, które odpowiadają za sterowanie ruchem mięśni – są to tak zwane dolne neurony ruchowe, znajdujące się w rdzeniu kręgowym oraz w pniu mózgu.3 Z czasem te komórki nerwowe ulegają degeneracji, czyli obumierają, co sprawia, że mięśnie, którymi sterują, tracą połączenie nerwowe. W rezultacie mięśnie stają się coraz słabsze, zaczynają się kurczyć i drżeć.

Naukowcy wciąż badają dokładny mechanizm, przez który wydłużone powtórzenia CAG niszczą komórki nerwowe. Wiadomo jednak, że zmutowane białko ma tzw. „toksyczne nabycie funkcji", co oznacza, że samo jego obecność w komórce jest szkodliwa.5

Czynniki ryzyka

Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju wrodzonego opuszkow-rdzeniowego zaniku mięśni jest posiadanie zmutowanego genu AR na chromosomie X. Ponieważ schorzenie dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X, dotyka głównie mężczyzn, którzy mają tylko jeden chromosom X. Jeśli na tym chromosomie znajduje się zmutowany gen, choroba się rozwinie.3

Kobiety, które mają dwa chromosomy X, mogą być nosicielkami zmutowanego genu, ale zazwyczaj nie chorują, ponieważ drugi, zdrowy chromosom X częściowo niweluje skutki mutacji. Mimo to, kobiety nosicielki mogą przekazać zmutowany gen swoim synom, którzy będą chorzy, lub córkom, które staną się nosicielkami.6 Rzadko zdarza się, że kobiety wykazują łagodne objawy choroby, ale jest to niezwykle rzadkie zjawisko.

Nie istnieją znane czynniki środowiskowe ani stylu życia, które zwiększają ryzyko rozwoju tej choroby u osoby mającej zmutowany gen. Choroba jest całkowicie uwarunkowana genetycznie, a jej pojawienie się zależy wyłącznie od obecności mutacji. Nie jest wywoływana przez żadne infekcje, toksyny czy nawyki żywieniowe.

Wiek, w którym pojawiają się objawy, może się różnić między osobami, nawet w obrębie tej samej rodziny. Istnieje związek między liczbą powtórzeń CAG a wiekiem wystąpienia objawów – im więcej powtórzeń, tym wcześniej zwykle zaczynają się symptomy i tym szybciej postępuje choroba. Jednak relacja ta nie jest absolutna i inne czynniki genetyczne lub hormonalne mogą wpływać na przebieg schorzenia.5

Objawy

Objawy wrodzonego opuszkow-rdzeniowego zaniku mięśni pojawiają się stopniowo, zazwyczaj między 30 a 60 rokiem życia, i nasilają się powoli przez wiele lat.1 Pierwsze sygnały, które zauważają chorzy, często obejmują drżenie rąk, skurcze mięśni, drgania mięśniowe oraz ogólne zmęczenie. Niektórzy mogą także zauważyć, że ich mowa staje się niewyraźna lub nieco spowolniała.11

Z czasem osoby dotknięte chorobą rozwijają osłabienie i zanik mięśni kończyn, szczególnie tych bliżej centrum ciała, takich jak mięśnie ud, ramion i obręczy barkowej. To osłabienie prowadzi do trudności w poruszaniu się – chory może mieć problem z wchodzeniem po schodach, wstawaniem z krzesła czy utrzymaniem równowagi. Wiele osób w zaawansowanym stadium choroby doświadcza trudności w chodzeniu i zwiększonej skłonności do upadków.4 Około jedna trzecia pacjentów wymaga na skutek postępującej choroby wózka inwalidzkiego, zwykle około 20 lat po wystąpieniu pierwszych objawów.4

Charakterystycznym objawem tej choroby jest zajęcie mięśni opuszkowych – czyli tych, które znajdują się w dolnej części mózgu i kontrolują mięśnie twarzy, jamy ustnej i gardła. W rezultacie osoby chore mogą mieć problem z mówieniem (tzw. dyzartria, czyli trudność w formułowaniu dźwięków) oraz z połykaniem (tzw. dysfagia).37 Język może się zmniejszać i osłabiać, co pogarsza wymawianie słów. W ciężkich przypadkach trudności z połykaniem mogą prowadzić do zakrztuszenia się pokarmem lub płynem, co może wywołać zapalenie płuc (zapalenie płuc aspiracyjne).4

Poza objawami mięśniowymi wiele osób z chorobą Kennedy'ego doświadcza także zmian związanych z niewrażliwością na hormony męskie. Mogą one obejmować powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia), zmniejszenie jąder, obniżoną płodność oraz zaburzenia erekcji.33 Niektóre osoby mogą także mieć zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca lub podwyższony poziom lipidów we krwi.8

Drgania i skurcze mięśni są bardzo częste i mogą być wczesnym objawem, który pojawia się nawet przed wyraźnym osłabieniem. Drżenie rąk może być na tyle nasilone, że przeszkadza w wykonywaniu codziennych czynności. Warto pamiętać, że pomimo postępującej słabości mięśniowej, zdolności umysłowe pozostają zazwyczaj nienaruszone – większość chorych nie doświadcza spadku intelektualnego.1

Postęp choroby jest powolny, a oczekiwana długość życia u większości pacjentów jest prawidłowa. W rzadkich przypadkach, gdy dochodzi do poważnych powikłań oddechowych lub problemów z połykaniem, mogą one stanowić zagrożenie dla życia. Jednak większość osób z tą chorobą żyje długo, a głównym wyzwaniem jest radzenie sobie z postępującą niepełnosprawnością fizyczną.4

Zapobieganie

Ponieważ wrodzony opuszkow-rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą genetyczną, nie można zapobiec jej wystąpieniu u osoby, która odziedziczyła zmutowany gen AR. Nie istnieją szczepionki, suplementy ani zmiany stylu życia, które mogłyby powstrzymać rozwój choroby u nosiciela mutacji.3

Jedyną formą „zapobiegania" w kontekście tej choroby jest świadome planowanie rodziny i korzystanie z poradnictwa genetycznego. Kobiety, które są nosicielkami zmutowanego genu, mogą skonsultować się z genetykiem, aby zrozumieć ryzyko przekazania mutacji potomstwu. Istnieje możliwość przeprowadzenia testów prenatalnych, takich jak amniopunkcja czy biopsja kosmówki, aby sprawdzić, czy rozwijający się płód ma zmutowany gen.3

Inną opcją dla rodzin z obciążeniem genetycznym jest tzw. diagnostyka preimplantacyjna – procedura stosowana w ramach zapłodnienia in vitro, która pozwala sprawdzić genetykę zarodka przed jego wszczepieniem. W ten sposób można wybrać zarodki bez mutacji, co znacznie zmniejsza ryzyko urodzenia dziecka chorego.

Wczesna diagnostyka choroby, chociaż nie zapobiega jej rozwojowi, pozwala na szybsze wdrożenie strategii wspomagających. Badania przesiewowe w kierunku tej choroby nie są rutynowo przeprowadzane, ale osoby z rodzinną historią schorzenia mogą rozważyć test genetyczny, by poznać swój status. Dzięki temu mogą odpowiednio zaplanować opiekę medyczną i rehabilitacyjną jeszcze przed wystąpieniem poważnych objawów.

Choć nie da się zatrzymać choroby, istnieją działania, które mogą pomóc spowolnić postęp niepełnosprawności. Badania sugerują, że umiarkowana aktywność fizyczna może być korzystna, ale intensywne, wyczerpujące ćwiczenia mogą nasilić objawy. Dlatego ważne jest, by osoby z tą chorobą współpracowały z fizjoterapeutą w celu opracowania bezpiecznego i skutecznego planu aktywności.9

Patofizjologia

Patofizjologia wrodzonego opuszkow-rdzeniowego zaniku mięśni opiera się na szkodliwym wpływie zmutowanego receptora androgenowego na dolne neurony ruchowe. Te komórki nerwowe znajdują się w rdzeniu kręgowym i w pniu mózgu i są odpowiedzialne za przesyłanie sygnałów ruchowych z mózgu do mięśni. Gdy neurony te zaczynają obumierać, mięśnie tracą unerwienie, co prowadzi do ich osłabienia, zaniku i drgań.3

Wydłużone powtórzenie CAG w genie AR powoduje powstanie nieprawidłowego fragmentu w białku receptora androgenowego, który zawiera długi łańcuch aminokwasu zwanego glutaminą (ponieważ CAG koduje właśnie glutaminę). Ten wydłużony łańcuch poliglutaminowy sprawia, że białko przyjmuje nieprawidłową strukturę i zaczyna się gromadzić wewnątrz komórek nerwowych w postaci agregatów lub skupisk.5

Agregaty te zakłócają normalne funkcje komórek, utrudniają transport wewnątrzkomórkowy, zaburzają produkcję energii w mitochondriach i mogą prowadzić do stresu oksydacyjnego. W efekcie komórki nerwowe nie są w stanie prawidłowo funkcjonować i stopniowo obumierają. Dodatkowo zmutowany receptor androgenowy traci częściowo swoją zdolność do odpowiedzi na hormony męskie, co tłumaczy objawy związane z niewrażliwością na androgeny, takie jak ginekomastia czy zmniejszenie jąder.2

Interesujące jest to, że choroba ujawnia się dopiero w wieku dorosłym, mimo że zmutowany gen jest obecny od urodzenia. Naukowcy przypuszczają, że aktywacja receptora androgenowego przez testosteron i inne hormony męskie, które pojawiają się w większych ilościach dopiero w okresie dojrzewania i dorosłości, odgrywa kluczową rolę w inicjowaniu procesu chorobowego. Hormony te mogą sprzyjać agregacji zmutowanego białka i jego toksycznemu działaniu na komórki nerwowe.5

Warto także zauważyć, że w tej chorobie dochodzi nie tylko do zmian w neuronach ruchowych, ale także do bezpośredniego wpływu na mięśnie szkieletowe. Zmutowany receptor androgenowy jest obecny także w komórkach mięśniowych, gdzie może zaburzać ich prawidłowe funkcjonowanie, co dodatkowo przyczynia się do słabości i zaniku mięśni, niezależnie od uszkodzenia neuronów.5

Zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca czy podwyższony poziom lipidów, które często obserwuje się u pacjentów, mogą wynikać z zaburzeń w sygnalizacji hormonalnej spowodowanych przez niewłaściwy receptor androgenowy. Dodatkowo u niektórych pacjentów opisywano zaburzenia rytmu serca, takie jak zespół Brugady, co wskazuje na szerszy wpływ choroby na różne układy organizmu.8