Zaburzenie syntezy kwasów żółciowych

Czym jest zaburzenie syntezy kwasów żółciowych

Zaburzenie syntezy kwasów żółciowych to grupa rzadkich chorób metabolicznych związanych z zaburzeniami metabolizmu steroli, które wynikają z niedoborów enzymów odpowiedzialnych za produkcję kwasów żółciowych1. Kwasy żółciowe są substancjami chemicznymi wytwarzanymi przez wątrobę z cholesterolu i są niezbędne do rozkładu tłuszczów oraz wchłaniania tłuszczów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach2.

U osób z tym zaburzeniem mutacja, czyli zmiana w DNA, uniemożliwia tworzenie normalnych kwasów żółciowych i powoduje gromadzenie się nieprawidłowych, toksycznych kwasów żółciowych3. To zakłóca produkcję żółci i jej przepływ z wątroby do jelita cienkiego. Osoby z zaburzeniem syntezy kwasów żółciowych nie mają zdolności wytwarzania pierwotnych kwasów żółciowych - kwasu cholowego i kwasu chenodeoksycholowego - i w rezultacie produkują nieprawidłowe kwasy żółciowe, które są toksyczne dla wątroby3.

Opisano dziewięć wrodzonych błędów tego procesu, z których siedem prowadzi do cholestazy wątroby, czyli stanu, który upośledza produkcję i wydzielanie żółci z komórek wątrobowych1. Zaburzenia mogą być klasyfikowane jako pierwotne, wynikające z wad genów bezpośrednio związanych z syntezą kwasów żółciowych, oraz wtórne, związane z szerszymi zaburzeniami metabolicznymi2.

10088265 C0400973

Jak często występuje to zaburzenie

Ogólna częstość występowania jest nieznana, ale szacunkowa może wynosić około 1-9 przypadków na 1 000 000 osób dla wszystkich defektów syntezy kwasów żółciowych, z wyłączeniem ksantomatozy mózgowo-ścięgnistej1. Wrodzone błędy syntezy kwasów żółciowych prawdopodobnie stanowią 1-2% przypadków niewyjaśnionej choroby wątroby u niemowląt, dzieci i młodzieży1.

Różne typy zaburzeń syntezy kwasów żółciowych odpowiadają za 1% do 3% cholestazy noworodkowej, czyli zaburzenia przepływu żółci występującego u noworodków. Szacunkowa częstość występowania cholestazy noworodkowej wynosi około 1 na 2500 urodzeń3.

Przyczyny i mechanizm dziedziczenia

Zaburzenia syntezy kwasów żółciowych to ultrazrzadkie choroby genetyczne spowodowane mutacjami w określonych genach3. Są one dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że oboje rodzice są nosicielami wadliwego genu3.

Geny to kody w komórkach naszego ciała, które kontrolują sposób wytwarzania białek, takich jak enzymy. Istnieje wiele genów potrzebnych do wszystkich etapów procesu wytwarzania kwasów żółciowych4. W przypadku wszystkich tych defektów osoba musi odziedziczyć dwa zmienione geny, po jednym od każdego rodzica. Gdy rodzic ma tylko jeden zmieniony gen, zwykle nie powoduje to żadnych problemów4.

Pacjenci, którzy odziedziczyli zmieniony gen od obojga rodziców, nie będą w stanie prawidłowo wytwarzać kwasów żółciowych. Oznacza to, że ich wątroby nie będą działać prawidłowo i wystąpi u nich choroba wątroby4. W zależności od tego, który enzym nie działa prawidłowo, choroba wątroby może się różnić od łagodnej do ciężkiej.

Proces syntezy kwasów żółciowych obejmuje wiele etapów, a każdy etap wymaga określonego enzymu. Enzym to substancja, która pomaga niezbędnej reakcji chemicznej zachodzić w organizmie4. Jeśli którykolwiek z etapów nie zostanie wykonany prawidłowo, kwasy żółciowe nie są wytwarzane prawidłowo.

Objawy i przebieg choroby

Wiek w momencie rozpoznania jest zmienny. Objawy mogą pojawić się w niemowlęctwie z cholestazą wątroby, w dzieciństwie z niewyjaśnioną chorobą wątroby lub w wieku dorosłym z chorobą neurologiczną1. Najczęstszym objawem jest żółte zabarwienie skóry lub białek oczu, czyli żółtaczka, która utrzymuje się dłużej niż 2 tygodnie5.

Objawy i symptomy, na które należy zwrócić uwagę, obejmują3:

• żółtaczkę, czyli zażółcenie skóry i oczu
• słaby wzrost i nieprzybieranie na wadze zgodnie z oczekiwaniami
• niedobory witamin (brak witamin A, D, K lub E)
• powiększoną wątrobę lub śledzionę
• jasne, cuchnące stolce
• ciemny mocz o kolorze herbaty

Niemowlęta i dzieci mogą prezentować powikłania wynikające z zaburzonego wchłaniania tłuszczów i niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym krzywicę, diatezę krwotoczną (zwiększoną skłonność do krwawień) oraz uszkodzenia neurologiczne1. Niemożność wchłaniania niektórych witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, zwłaszcza witaminy D, może prowadzić do zmiękczenia i osłabienia kości, czyli krzywicy, u niektórych osób6.

Nadmiar tłuszczu w kale, zwany stolcami tłuszczowymi, jest dodatkową cechą wrodzonego defektu syntezy kwasów żółciowych typu 16. W miarę postępu choroby u osób dotkniętych mogą rozwinąć się nieprawidłowości wątroby, w tym powiększenie wątroby, stan zapalny lub przewlekła choroba wątroby, czyli marskość wątroby6. Śledziona również może się powiększyć.

Wiek wystąpienia objawów, konkretne symptomy i tempo progresji choroby mogą się znacznie różnić u poszczególnych pacjentów, zależnie częściowo od konkretnego defektu enzymatycznego3. Chociaż zaburzenia syntezy kwasów żółciowych są zwykle wykrywane u noworodków lub niemowląt, istnieją łagodniejsze formy tych zaburzeń o późniejszym początku, w tym przypadki z początkiem w wieku dorosłym3.

Rozpoznanie choroby

Aby dowiedzieć się, czy pacjent ma zaburzenie syntezy kwasów żółciowych, lekarz prawdopodobnie zacznie od zebrania wywiadu medycznego i przeprowadzenia badania fizykalnego3. Jeśli u pacjenta lub jego bliskiego występują którekolwiek z wymienionych objawów, ważne jest, aby lekarz przeprowadził testy w celu zdiagnozowania przyczyny5.

Lekarz może wykonać badania krwi i moczu, w tym35:

• bezpośrednią bilirubinę
• aminotransferazę alaninową (ALT)/aminotransferazę asparaginową (AST)
• transpeptydazę gamma-glutamylową (GGT)
• pierwotne kwasy żółciowe

Potwierdzenie rozpoznania może nastąpić za pomocą jednego z następujących badań3:

1. Test spektrometrii masowej moczu - metoda ta pozwala na identyfikację nieprawidłowych kwasów żółciowych i pośrednich metabolitów
2. Badanie genetyczne z wykorzystaniem panelu DNA reprezentującego geny związane z syntezą kwasów żółciowych

Lekarz może zdiagnozować zaburzenie syntezy kwasów żółciowych poprzez badania genetyczne, które identyfikują mutacje w genach mogących powodować cholestazę5. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia mogą prowadzić do lepszych wyników5.

Leczenie i rokowanie

Kwas cholowy jest głównym lekiem stosowanym w leczeniu zaburzeń syntezy kwasów żółciowych. Jest to terapia zastępcza kwasu żółciowego, która może pomóc pacjentom z tymi zaburzeniami obniżyć enzymy wątrobowe i poprawić niektóre parametry wzrostu7. Kwas cholowy jest lekiem na receptę, będącym kwasem żółciowym stosowanym w leczeniu zaburzeń syntezy kwasów żółciowych spowodowanych brakiem pojedynczego enzymu odpowiedzialnego za produkcję kwasu żółciowego5.

Wczesne rozpoznanie i leczenie zaburzenia syntezy kwasów żółciowych są bardzo ważne. Bez leczenia może ono powodować uszkodzenie wątroby, a w niektórych przypadkach wątroba może przestać działać prawidłowo, wymagając przeszczepienia5. Identyfikacja i leczenie choroby we wczesnym stadium mogą pomóc zapobiec poważnym problemom z wątrobą i mogą poprawić wyniki leczenia5.

Badania wykazały, że leczenie kwasem cholowym w przypadku pierwotnych defektów syntezy kwasów żółciowych jest terapią ratującą życie, umożliwiającą korzystny wynik w wieku dorosłym8. Pacjenci leczeni kwasem cholowym mogą prowadzić normalne życie przy odpowiedniej interwencji medycznej.

Jeśli pozostawi się zaburzenie syntezy kwasów żółciowych bez leczenia, często prowadzi ono do marskości wątroby i śmierci w dzieciństwie6. Jednak przy wczesnym rozpoczęciu terapii kwasem cholowym rokowanie może być bardzo dobre. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia na objawy poza wątrobą nie zostały jeszcze w pełni zbadane7.

Pacjenci podczas leczenia będą musieli poddawać się okresowym badaniom laboratoryjnym w celu oceny czynności wątroby7. Ponieważ zaburzenia syntezy kwasów żółciowych są spowodowane defektem genetycznym, nie ma znanego sposobu na ich wyleczenie. Jednak wczesna identyfikacja i rozpoczęcie leczenia mogą prowadzić do lepszych wyników, ponieważ istnieją metody leczenia niektórych form tego schorzenia3.