Badania kliniczne dotyczące substancji 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE w leczeniu nowotworów

Ogólne informacje o badaniach klinicznych

Substancja 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE, oznaczana jako BMS-986504, jest badana w trzech dużych międzynarodowych badaniach klinicznych.123 Wszystkie badania mają charakter interwencyjny, co oznacza, że pacjenci otrzymują aktywne leczenie, a naukowcy obserwują jego wpływ na przebieg choroby.123

Łączna liczba pacjentów planowanych do włączenia do wszystkich trzech badań wynosi 1180 osób, co czyni je znaczącymi projektami badawczymi w onkologii.123 Wszystkie badania otrzymały status autoryzowany, co oznacza, że odpowiednie władze regulacyjne zatwierdziły ich przeprowadzenie.123

Badania obejmują dwa główne typy nowotworów:

• Przerzutowy rak trzustki (PDAC) - agresywna postać nowotworu trzustki, w której komórki nowotworowe rozprzestrzeniły się do innych narządów1
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) - najczęstszy typ raka płuca, stanowiący około 85% wszystkich przypadków tej choroby23

Populacja docelowa i kryteria włączenia

Kluczowym kryterium włączenia do wszystkich trzech badań jest obecność homozygotycznej delecji genu MTAP w komórkach nowotworowych.123 Delecja MTAP to utrata obu kopii genu MTAP, który w prawidłowych warunkach pomaga komórkom przetwarzać określone substancje chemiczne. Ta specyficzna zmiana genetyczna występuje w pewnym odsetku nowotworów i może być wykorzystana jako cel dla nowych terapii.

Badania różnią się pod względem wcześniejszego leczenia pacjentów:

• Pacjenci nieleczeni wcześniej - badanie w raku trzustki obejmuje pacjentów, którzy nie otrzymywali jeszcze leczenia przerzutowej postaci choroby1, a jedno z badań w raku płuca dotyczy pacjentów w pierwszej linii leczenia3
• Pacjenci wcześniej leczeni - badanie fazy 2 w niedrobnokomórkowym raku płuca obejmuje pacjentów, którzy otrzymali już wcześniejsze leczenie2

Aby uczestniczyć w badaniach, pacjenci muszą mieć potwierdzoną obecność homozygotycznej delecji MTAP w badaniu molekularnym tkanki nowotworowej.123 Jest to specjalistyczne badanie genetyczne, które pozwala określić, czy komórki nowotworowe utraciły obie kopie genu MTAP.

Badanie w raku trzustki

Badanie oznaczone numerem 2025-522598-12-00 jest badaniem fazy 4 oceniającym skuteczność substancji 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE w połączeniu z nab-paklitakselem i gemcytabiną (oznaczanymi jako nab-p/Gem) u pacjentów z nieleczonym przerzutowym rakiem trzustki z homozygotyczną delecją MTAP.1

Badanie ma charakter kontrolowany placebo, co oznacza, że jedna grupa pacjentów otrzymuje BMS-986504 w połączeniu z nab-p/Gem, a druga grupa otrzymuje placebo (substancję nieaktywną) w połączeniu z nab-p/Gem.1 Takie podejście pozwala na obiektywne porównanie skuteczności nowego leczenia ze standardową terapią.

Do badania planuje się włączyć 470 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki.1 Jest to stosunkowo duża liczba uczestników, co zwiększy wiarygodność wyników badania.

Główny cel badania to sprawdzenie, czy dodanie BMS-986504 do standardowej chemioterapii może:

• Wydłużyć czas do progresji choroby widocznej w badaniach obrazowych (takich jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny)1
• Wydłużyć czas przeżycia pacjentów1

Rak trzustki jest jednym z najbardziej agresywnych nowotworów, a przerzutowa postać choroby charakteryzuje się szczególnie niekorzystnym rokowaniem. Nowe terapie celowane, takie jak BMS-986504, mogą potencjalnie poprawić wyniki leczenia u pacjentów z tym trudnym do leczenia nowotworem.

Badanie fazy 2 w niedrobnokomórkowym raku płuca

Badanie NCT06855771 jest badaniem fazy 2 oceniającym substancję 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE u pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z homozygotyczną delecją MTAP.2

Do badania planuje się włączyć 130 uczestników.2 Badanie ma charakter fazy 2, co oznacza, że jego głównym celem jest ocena skuteczności leku oraz określenie optymalnego dawkowania.2

Główny cel badania to ocena odpowiedzi obiektywnej (OR) w zależności od poziomu dawki.2 Odpowiedź obiektywna oznacza zmniejszenie się guza nowotworowego o określony procent w odpowiedzi na leczenie, potwierdzone badaniami obrazowymi. Może to obejmować:

• Całkowitą odpowiedź - całkowite zniknięcie wszystkich widocznych zmian nowotworowych
• Częściową odpowiedź - zmniejszenie się guza o co najmniej 30%

Badanie obejmuje pacjentów, którzy otrzymali już wcześniejsze leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca, ale choroba postępowała mimo terapii.2 Tacy pacjenci mają ograniczone opcje terapeutyczne, dlatego nowe leki mogą stanowić ważną alternatywę.

Ocena odpowiedzi w zależności od poziomu dawki pozwoli naukowcom określić, która dawka BMS-986504 jest najbardziej skuteczna przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.2 Jest to kluczowe dla dalszego rozwoju leku i planowania badań w późniejszych fazach.

Badanie fazy 4 w niedrobnokomórkowym raku płuca

Badanie 2025-521511-40-00 jest największym z trzech prowadzonych badań, obejmującym 580 pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w pierwszej linii leczenia z homozygotyczną delecją MTAP.3 Jest to badanie fazy 4, co oznacza zaawansowany etap badań klinicznych.3

Badanie ma unikalną strukturę dwufazową, obejmującą fazę 2 i fazę 3, z różnymi celami na każdym etapie.3

Faza 2 badania ma na celu ocenę przeżycia wolnego od progresji (PFS) u pacjentów otrzymujących BMS-986504 w połączeniu z pembrolizumabem i chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z pembrolizumabem i chemioterapią.3 Przeżycie wolne od progresji to czas od rozpoczęcia leczenia do momentu, gdy choroba zaczyna się pogarszać lub pacjent umiera.

Faza 3 badania ma dwa główne cele:3

1. Porównanie przeżycia wolnego od progresji między grupą otrzymującą BMS-986504 z pembrolizumabem i chemioterapią a grupą otrzymującą placebo z pembrolizumabem i chemioterapią3
2. Porównanie przeżycia całkowitego (OS) między obiema grupami - jest to czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny3

Badanie ocenia substancję 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE w połączeniu z pembrolizumabem (lekiem immunoterapeutycznym) i chemioterapią.3 Pembrolizumab to inhibitor punktów kontrolnych, który pomaga układowi odpornościowemu rozpoznawać i atakować komórki nowotworowe.

Pacjenci włączani do tego badania nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego przerzutowej postaci niedrobnokomórkowego raka płuca, co oznacza, że badanie dotyczy pierwszej linii leczenia.3 Jest to szczególnie ważne, ponieważ wybór odpowiedniej terapii początkowej może mieć znaczący wpływ na dalsze rokowanie pacjenta.

Punkty końcowe i cele badań

Badania kliniczne substancji 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE oceniają różne punkty końcowe, które są miarami skuteczności leczenia.

Główne punkty końcowe w badaniach to:

• Przeżycie wolne od progresji (PFS) - oceniane w badaniu w raku trzustki oraz w obu badaniach w niedrobnokomórkowym raku płuca13. Jest to czas od rozpoczęcia leczenia do momentu progresji choroby (wzrostu guza, pojawienia się nowych zmian) lub zgonu pacjenta. PFS jest ważnym wskaźnikiem skuteczności leczenia, ponieważ pokazuje, jak długo lek może kontrolować rozwój nowotworu.
• Przeżycie całkowite (OS) - oceniane w badaniu w raku trzustki oraz w badaniu fazy 4 w raku płuca13. Jest to czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. OS jest uważany za najbardziej obiektywny i najważniejszy wskaźnik skuteczności leczenia w onkologii.
• Odpowiedź obiektywna (OR) - oceniana w badaniu fazy 2 w niedrobnokomórkowym raku płuca2. Mierzy się ją poprzez ocenę zmniejszenia się guza w badaniach obrazowych. Odpowiedź obiektywna pokazuje, u jakiego odsetka pacjentów lek powoduje zmniejszenie się nowotworu.

Ocena w zależności od dawki w badaniu fazy 2 w raku płuca pozwala naukowcom określić, która dawka BMS-986504 jest najbardziej skuteczna.2 Jest to kluczowe dla optymalizacji leczenia i minimalizacji potencjalnych działań niepożądanych przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapii.

Wszystkie badania mają na celu sprawdzenie, czy dodanie substancji 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE do standardowych schematów leczenia może poprawić wyniki terapii u pacjentów z nowotworami charakteryzującymi się delecją genu MTAP.123

Terapia skojarzona

We wszystkich trzech badaniach substancja 2-[4-[4-(AMINOMETHYL)-1-OXO-2H-PHTHALAZIN-6-YL]-2-METHYLPYRAZOL-3-YL]-4-CHLORO-6-CYCLOPROPYLOXY-3-FLUOROBENZONITRILE (BMS-986504) jest stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, a nie jako monoterapia.123

W badaniu w raku trzustki BMS-986504 jest łączony z:1

• Nab-paklitakselem (nab-p) - formą leku chemioterapeutycznego paklitakselu związanego z albuminą, który zakłóca proces podziału komórek nowotworowych
• Gemcytabiną (Gem) - lekiem chemioterapeutycznym, który działa poprzez zakłócanie procesu tworzenia DNA w komórkach nowotworowych

Połączenie nab-paklitakselu z gemcytabiną jest jednym ze standardowych schematów leczenia przerzutowego raka trzustki. Dodanie BMS-986504 ma na celu wzmocnienie skuteczności tej terapii u pacjentów z delecją MTAP.1

W badaniach w niedrobnokomórkowym raku płuca BMS-986504 jest łączony z:3

• Pembrolizumabem - lekiem immunoterapeutycznym należącym do grupy inhibitorów PD-1, który pomaga układowi odpornościowemu rozpoznawać i atakować komórki nowotworowe
• Chemioterapią - standardowymi lekami chemioterapeutycznymi stosowanymi w leczeniu raka płuca

Połączenie immunoterapii z chemioterapią stało się standardem leczenia w pierwszej linii u wielu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Badanie sprawdza, czy dodanie BMS-986504 do tego schematu może dodatkowo poprawić wyniki leczenia u pacjentów z homozygotyczną delecją MTAP.3

W badaniu fazy 2 w raku płuca, które obejmuje pacjentów wcześniej leczonych, szczegóły dotyczące terapii skojarzonej nie są dokładnie określone w dostępnych informacjach.2 Badanie koncentruje się na ocenie odpowiedzi obiektywnej w zależności od poziomu dawki BMS-986504.2

Grupa kontrolna z placebo w badaniach w raku trzustki i pierwszej linii leczenia raka płuca otrzymuje te same leki (nab-p/Gem lub pembrolizumab z chemioterapią), ale zamiast BMS-986504 podawane jest placebo.13 Takie podejście pozwala na precyzyjne określenie, czy obserwowane korzyści wynikają z dodania BMS-986504, czy też są efektem standardowego leczenia.