W skrócie
BI 456906, zwany również survodutide, jest lekiem badanym w ramach badań klinicznych pod kątem schorzeń związanych z masą ciała i metabolizmem. Badania oceniają, jak pomaga w utracie wagi, jak wpływa na poziom cukru we krwi w cukrzycy typu 2 oraz jak bezpieczny jest dla serca i nerek. Inne badania koncentrują się na tym, jak organizm wchłania lek oraz jak choroby wątroby lub nerek mogą zmieniać poziomy leku we krwi.
Najważniejsze informacje
- BI 456906, zwany również survodutide, jest testowany w badaniach klinicznych głównie w celu leczenia nadwagi i otyłości, a także cukrzycy typu 2, chorób nerek i wątroby. Wiele badań stosuje cotygodniowe iniekcje podskórne, często z planem tytulacji, w którym dawka jest powoli zwiększana. Badania mierzą utratę wagi, obwód talii, ciśnienie krwi oraz wskaźniki cukru we krwi, takie jak HbA1c, a niektóre także poziom białka nerkowego w moczu (UACR) lub tłuszcz w wątrobie w MRI (MRI‑PDFF). Kilka wczesnych badań koncentruje się na tym, jak organizm wchłania i przetwarza lek, w tym porównania różnych formulacji. Bezpieczeństwo jest kluczowe, w tym dedykowane badania rytmu serca (QTcI) oraz duże badania fazy 3 oceniające wyniki sercowo‑naczyniowe.
W pigułce
- Nazwa leku
- BI 456906 (również nazywany survodutide)
- Główne zastosowania badane
- Utrata wagi w nadwadze/otyłości; kontrola poziomu cukru we krwi i waga w cukrzycy typu 2; wyniki nerkowe w CKD z albuminurią; tłuszcz w wątrobie i waga w NASH
- Sposób podania
- Głównie iniekcja podskórna (pod skórą), często raz w tygodniu; niektóre badania używają tytulacji dawki (stopniowe zwiększanie)
- Typowe miary skuteczności
- Procentowa zmiana masy ciała; wskaźniki utraty wagi ≥5/10/15/20%; obwód talii; HbA1c; tłuszcz w wątrobie mierzony MRI‑PDFF; albuminuria mierzona UACR
- Obszary bezpieczeństwa
- Ogólne działania niepożądane (TEAE); bezpieczeństwo rytmu serca przy użyciu EKG/QTcI; wyniki sercowo‑naczyniowe w dużym badaniu fazy 3 dotyczącym bezpieczeństwa
- Badania w specjalnych populacjach
- Osoby z upośledzeniem czynności wątroby/marskością; osoby z upośledzeniem czynności nerek; kobiety stosujące doustny środek antykoncepcyjny
- Badania w zdrowych ochotnikach
- Jednorazowe bezpieczeństwo i farmakokinetyka; metabolizm/wydalanie przy użyciu leku znakowanego radioaktywnie; porównania biodostępności formulacji
1) Czym jest BI 456906 (Survodutide)?
BI 456906 jest lekiem badawczym testowanym w badaniach klinicznych. W wielu badaniach jest również nazywany survodutide. Dostarczone badania opisują BI 456906 jako roztwór do wstrzykiwań, który zazwyczaj podaje się jako iniekcję podskórną (iniekcję pod skórą).
W ramach różnych badań naukowcy badają BI 456906 pod kątem schorzeń związanych z masą ciała i zdrowiem metabolicznym, w tym nadwagi/otyłości, cukrzycy typu 2, wyników chorób nerek oraz chorób wątroby. Niektóre badania koncentrują się również na bardzo podstawowych pytaniach, takich jak ile leku przedostaje się do krwi i jak organizm go usuwa.
2) Jak podaje się BI 456906 w badaniach
Większość wymienionych badań klinicznych używa iniekcji podskórnych. Typowe schematy obejmują:
- Dawkowanie raz w tygodniu: Wiele badań podaje BI 456906 raz w tygodniu, szczególnie badania utraty wagi i bezpieczeństwa.
- Tytulacja (eskalacja dawki): W kilku badaniach dawka jest zwiększana powoli w czasie. Często robi się to w celu poprawy tolerancji, czyli pomocy uczestnikom w kontynuowaniu leczenia bez działań niepożądanych zmuszających ich do przerwania lub zmniejszenia dawki.
- Badania jednorazowej dawki: Niektóre wczesne badania fazy I podają tylko jedną dawkę, głównie w celu pomiaru poziomu leku we krwi i krótkoterminowego bezpieczeństwa.
3) Jakie schorzenia są badane
Na podstawie uwzględnionych rekordów badań, BI 456906 jest badany w:
- Otyłości i nadwadze (w tym u osób bez cukrzycy oraz w specyficznych badaniach regionalnych, np. wśród chińskich uczestników)
- Cukrzycy typu 2 (w tym u osób przyjmujących metforminę z wysokim poziomem cukru we krwi)
- Przewlekłej choroby nerek (z albuminurią) oraz odrębne badania w upośledzeniu czynności nerek w celu zrozumienia poziomów leku
- Chorób wątroby, w tym marskości o różnym stopniu nasilenia oraz badanie fazy III w przypuszczalnym/potwierdzonym NASH
4) Badania utraty wagi u osób z nadwagą lub otyłością
Wiele badań ma na celu sprawdzenie, czy BI 456906 pomaga ludziom schudnąć i poprawić pomiary ciała, takie jak obwód talii.
Przykłady pomiarów w tych badaniach skoncentrowanych na wadze obejmują:
- Procentowa zmiana masy ciała od wartości wyjściowej do określonego momentu (np. tydzień 46, tydzień 52 lub tydzień 76, w zależności od badania).
- Czy uczestnicy osiągają kamienie milowe utraty wagi, takie jak utrata co najmniej 5%, 10%, 15% lub 20% początkowej masy.
- Zmiany obwodu talii (pomiar brzuszny często używany jako wskaźnik centralnej tkanki tłuszczowej).
- Zmiany ciśnienia krwi (skurczowego i rozkurczowego).
Jedno badanie fazy II poszukujące optymalnej dawki w otyłości/nadwadze (bez cukrzycy) porównuje wiele dawek BI 456906 z placebo przez 46 tygodni, koncentrując się na procentowej zmianie masy ciała oraz progach utraty wagi (≥5%, ≥10%, ≥15%).
Badanie fazy III w chińskich uczestnikach z nadwagą/otyłością porównuje dwie dawki (3,6 mg i 4,8 mg) z placebo i mierzy zmianę wagi oraz liczne parametry kardiometaboliczne w tygodniu 52.
Istnieją również europejskie badania rejestracyjne fazy III opisane dla osób z nadwagą/otyłością bez cukrzycy typu 2, w których główne punkty końcowe obejmują procentową zmianę wagi oraz osiągnięcie utraty wagi ≥5% do tygodnia 76, z dodatkowymi progami utraty wagi oraz obwodem talii i ciśnieniem krwi jako punktami końcowymi drugorzędnymi.
5) Badania w cukrzycy typu 2
BI 456906 jest również badany u dorosłych z cukrzycą typu 2. W jednym badaniu fazy II poszukującym optymalnej dawki, uczestnicy przyjmujący metforminę, ale nadal mający wysoki poziom cukru we krwi, otrzymują BI 456906 (różne grupy dawek) lub placebo, a także istnieje grupa otwarto‑label z semaglutide.
Kluczowe pomiary w badaniu cukrzycy typu 2 obejmują:
- Zmiana HbA1c (HbA1c to badanie krwi pokazujące średni poziom cukru we krwi w ciągu ostatnich 2–3 miesięcy)
- Zmiana masy ciała i obwodu talii
- Procent uczestników osiągających utratę wagi ≥5% lub ≥10% w ciągu 16 tygodni
Ponadto opisano badanie rejestracyjne fazy III w Europie dla osób z nadwagą/otyłością i cukrzycą typu 2. Główne punkty końcowe obejmują procentową zmianę masy ciała oraz osiągnięcie utraty wagi ≥5% do tygodnia 76, przy czym HbA1c jest uwzględniony jako punkt końcowy drugorzędny.
6) Badania skoncentrowane na nerkach (CKD i upośledzenie czynności nerek)
Badania związane z nerkami i BI 456906 pojawiają się na dwa różne sposoby: (1) badania wyników u osób, które już mają chorobę nerek, oraz (2) badania poziomu leku u osób z obniżoną funkcją nerek.
Badanie wyników CKD (redukcja albuminurii)
Badanie ARTIST-CKD bada cotygodniowe podskórne podanie BI 456906 (survodutide) u osób z przewlekłą chorobą nerek i podwyższoną albuminurią. Głównym wynikiem jest zmiana w pierwszym porannym oddaniu moczu UACR (stosunek albuminy do kreatyniny), uśredniona w tygodniach 32 i 36 w celu zmniejszenia zmienności dziennej. Wyniki drugorzędne obejmują eGFR oraz zmierzoną GFR przy użyciu iohexolu w podgrupie.
Badanie PK w upośledzeniu czynności nerek
Inne badanie podaje jedną dawkę BI 456906 uczestnikom z prawidłową funkcją nerek oraz uczestnikom z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek. Celem jest porównanie poziomów BI 456906 we krwi przy użyciu miar takich jak AUC i Cmax oraz rejestracja zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem.
7) Badania skoncentrowane na wątrobie (marskość/upośledzenie czynności wątroby i NASH)
Badania dotyczą zdrowia wątroby na dwa główne sposoby:
- Jak upośledzenie czynności wątroby zmienia poziomy BI 456906 i tolerancję
- Czy BI 456906 zmniejsza tłuszcz w wątrobie i masę ciała u osób z NASH
Badanie upośledzenia czynności wątroby i marskości
Badanie dwuczęściowe porównuje poziomy leku po jednorazowej dawce u zdrowych osób oraz u osób z marskością podzielonych na klasy Child‑Turcotte‑Pugh (CTP) (A, B, C). Badanie obejmuje także dłuższą ekspozycję u osób z nadwagą/otyłością z lub bez marskości, stosując wielokrotne cotygodniowe dawki przez 28 tygodni z planem tytulacji oraz mierzy zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia.
Badanie fazy III NASH
Opisano badanie fazy III dla uczestników z nadwagą/otyłością oraz przypuszczalnym lub potwierdzonym niealkoholowym stłuszczeniowo‑zapalennym zapaleniem wątroby (NASH). Ocena BI 456906 raz w tygodniu jako dodatku do diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z placebo. Dwa główne cele to:
- Osiągnięcie co najmniej 30% względnego zmniejszenia tłuszczu w wątrobie mierzonego metodą MRI‑PDFF w tygodniu 48
- Poprawa względnej zmiany masy ciała od wartości wyjściowej do tygodnia 48
8) Badania bezpieczeństwa serca i układu krążenia
Ponieważ nowe leki mogą czasami wpływać na serce, kilka badań BI 456906 koncentruje się na bezpieczeństwie sercowo‑naczyniowym.
Badanie bezpieczeństwa rytmu serca (QTcI)
Jedno badanie ocenia parametry bezpieczeństwa sercowego u dorosłych z nadwagą/otyłością przy użyciu testów EKG. Kluczowym wynikiem jest zmiana w QTcI względem czasu od wartości wyjściowej podczas podawania BI 456906. Badanie używa moksifloksacyny jako „kontroli pozytywnej”, co oznacza, że jest ona znana z wywoływania zmian rytmu serca w wykrywalny sposób i pomaga potwierdzić, że analiza EKG może wykrywać zmiany.
Badanie bezpieczeństwa wyników sercowo‑naczyniowych fazy 3 (rejestr UE)
Opisano badanie fazy 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, oparte na zdarzeniach, wśród osób z nadwagą/otyłością oraz ustaloną chorobą sercowo‑naczyniową lub przewlekłą chorobą nerek i/lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka sercowo‑naczyniowego związanymi z masą ciała. Głównym punktem końcowym jest czas do pierwszego wystąpienia zespołu poważnych wyników sercowo‑naczyniowych (w tym zgon z przyczyn sercowo‑naczyniowych, udar nieśmiertelny, zawał serca nieśmiertelny, rewanżowanie tętnic wieńcowych związane z niedokrwieniem lub zdarzenia niewydolności serca).
9) Badania obrazowania mózgu i receptorów
Niektóre badania używają obrazowania, aby zrozumieć, jak BI 456906 może wpływać na szlaki biologiczne związane z apetytem i metabolizmem.
Badanie aktywności mózgu przy użyciu fMRI
Jedno badanie fazy I u osób z nadwagą/otyłością testuje jednorazowe dawki BI 456906 samodzielnie, inny lek (BI 1820237) samodzielnie oraz ich kombinację, w porównaniu z placebo. Głównym wynikiem jest zmiana aktywności mózgu mierzona jako sygnał BOLD w funkcjonalnym MRI (fMRI) w odpowiedzi na wizualne bodźce związane z jedzeniem oraz zadania preferencji żywności specyficznych dla składników odżywczych.
Badanie zajętości receptorów przy użyciu PET/MRI
Inne badanie fazy I porównuje BI 456906 z semaglutide u osób z otyłością i używa wstrzykiwanych tracerów z obrazowaniem w celu pomiaru:
- Zajętość receptora glukagonu w wątrobie (PET)
- Zajętość receptora GLP‑1 w trzustce (PET)
10) Badania poziomów leku: PK, metabolizm i formulacje
Wiele wczesnych badań koncentruje się na tym, jak BI 456906 jest wchłaniany i przetwarzany, często przy użyciu pobierania krwi w czasie w celu obliczenia pomiarów PK, takich jak AUC i Cmax.
Badanie bezpieczeństwa/PK jednorazowej rosnącej dawki u zdrowych ochotników
Badanie fazy I ocenia bezpieczeństwo i tolerancję po jednorazowych rosnących podskórnych dawkach u zdrowych mężczyzn oraz bada farmakokinetykę i farmakodynamikę po jednorazowym podaniu.
Badania schematu tytulacji wielokrotnych dawek
Wiele badań w otyłości/nadwadze (w tym badanie u zdrowych japońskich mężczyzn z BMI 23–40 kg/m²) koncentruje się na różnych harmonogramach eskalacji dawki i analizuje, ilu uczestników wycofuje się z tytulacji, wraz z pomiarami PK po podaniu.
Badanie metabolizmu i wydalania (studium bilansu masy)
Badanie fazy I używa BI 456906 (C‑14), wersji leku znakowanej radioaktywnie, aby śledzić materiały związane z lekiem i zrozumieć bilans masy, drogi wydalania (mocz i stolec) oraz metabolizm po jednorazowej dawce.
Badania porównawcze formulacji (bio dostępności)
Dwa badania porównują różne formulacje BI 456906 u zdrowych uczestników w celu oceny względnej biodostępności przy użyciu AUC i Cmax. Jedno porównuje formulację A z B2 w dwufazowym projekcie krzyżowym, a drugie porównuje formulację A z formulacjami B i C w trzyfazowym projekcie krzyżowym.
11) Badanie interakcji leku z doustnym środkiem antykoncepcyjnym
Jedno badanie fazy I u ogólnie zdrowych kobiet z nadwagą/otyłością bada, czy wielokrotne dawki BI 456906 zmieniają poziomy we krwi środka antykoncepcyjnego Microgynon®, który zawiera etynyloestradiol i lewonorgestrel. Główne wyniki to AUC i Cmax dla każdego hormonu przy przyjmowaniu samodzielnie versus podczas podawania BI 456906.
12) Zrozumienie typowych pomiarów w badaniach
Badania kliniczne używają konkretnych pomiarów, aby odpowiedzieć na określone pytania. Oto typowe pomiary występujące w tych badaniach BI 456906:
- HbA1c: Długoterminowy wskaźnik cukru we krwi (średnia z ok. 2–3 miesięcy). Badania w cukrzycy typu 2 używają go do oceny kontroli poziomu cukru.
- AUC i Cmax: Pomiary poziomu leku we krwi używane w farmakokinetyce. AUC odzwierciedla całkowite narażenie; Cmax odzwierciedla maksymalne stężenie.
- QTcI: Pomiar rytmu serca oparty na EKG, skorygowany indywidualnie do częstości akcji serca. Zmiany są monitorowane w celu oceny bezpieczeństwa sercowego.
- UACR: Badanie moczu pod kątem wycieku albuminy z nerek. Niższy UACR może wskazywać na poprawę wyników związanych z nerkami w badaniach albuminurii.
- MRI‑PDFF: Metoda obrazowania szacująca procent tłuszczu w wątrobie. Badania NASH używają jej do oceny redukcji tłuszczu w wątrobie.