W skrócie
TIL cells (tumor-infiltrating lymphocytes) są komórkami układu odpornościowego pobranymi z guza pacjenta, hodowanymi i przygotowywanymi w laboratorium, a następnie podawanymi z powrotem w formie infuzji, aby pomóc układowi odpornościowemu zwalczać nowotwór. Wiele badań klinicznych bada terapie oparte na TIL w różnych nowotworach, w tym w zaawansowanych guzach litych, czerniaku z przerzutami oraz w raku jajnika stadium III/IV. Badania te głównie oceniają bezpieczeństwo (działania niepożądane) oraz to, jak dobrze leczenie może kontrolować lub zmniejszać guzy.
Najważniejsze informacje
- TIL cells to rodzaj terapii komórkowej, w której komórki odpornościowe z guza są przygotowywane w laboratorium, a następnie podawane z powrotem pacjentowi. Badania kliniczne testują podejścia TIL w zaawansowanych guzach litych, metastatycznym czerniaku oraz w raku jajnika stadium III/IV. Główny nacisk kładziony jest na bezpieczeństwo, przy użyciu standardowych systemów oceny działań niepożądanych (CTCAE). Badacze monitorują także, czy guzy się kurczą lub pozostają kontrolowane, stosując zasady obrazowania takie jak RECIST v1.1, oraz mierzą wyniki takie jak przeżycie wolne od progresji i przeżycie ogólne. Niektóre badania łączą terapię TIL z innymi lekami immunologicznymi, w tym nivolumabem, niskodawkowym peginterferonem alfa lub niskodawkowym IL‑2. Badania te zbierają również dane immunologiczne, aby zrozumieć, które sygnały immunologiczne mogą wiązać się z lepszą odpowiedzią.
W pigułce
- Badany lek/terapia
- TIL cells (tumor-infiltrating lymphocytes), w tym Meta10-TIL (metabolicznie uzbrojone TIL)
- Badane nowotwory
- Zaawansowane guzy litye; metastatyczny czerniak; nowotwór nabłonkowy wysokiego stopnia jajnika/jajowodu/pierwotny nowotwór otrzewnej stadium III/IV
- Jak podawana jest terapia TIL
- Infuzja dożylną; jedno badanie stosuje chemioterapię lymphodepletującą (cyclophosphamide + fludarabine) przed infuzją
- Podejścia kombinacyjne
- TIL + nivolumab; TIL + low-dose PEG‑IFNα + nivolumab; adoptywna terapia komórkami T + low-dose IL‑2
- Główne pomiary bezpieczeństwa
- Zdarzenia niepożądane oceniane wg CTCAE (v4.0 lub v5.0), w tym toksyczności ograniczające dawkę w pracach ustalających dawkę
- Główne pomiary skuteczności
- ORR, DOR, PFS, OS, wskaźnik kontroli choroby; odpowiedzi oceniane wg RECIST v1.1 (czasami także irRC)
- Wspomniany czas obserwacji
- Do 1 roku po infuzji w badaniu Meta10-TIL w zaawansowanych guzach litych
- Dodatkowe pytania badawcze
- Monitorowanie immunologiczne, profile biomarkerów oraz korelacje między markerami immunologicznymi a odpowiedzią kliniczną
Czym są TIL cells?
TIL cells oznacza tumor-infiltrating lymphocytes (limfocyty infiltrujące guz). Są to komórki układu odpornościowego, głównie T-cells, które już znajdują się wewnątrz guza pacjenta. Idea terapii TIL polega na wykorzystaniu tych komórek zwalczających nowotwór jako leczenia.
W przedstawionych badaniach, TIL cells opisane są jako produkt cell therapy podawany intravenous infusion (przez żyłę). Jedna wersja badawcza nosi nazwę Meta10-TIL i jest opisywana jako terapia TIL „metabolicznie uzbrojona” dla osób z zaawansowanymi guzami litymi.
Jakie badania kliniczne i nowotwory są badane?
Dane z przedstawionych badań obejmują podejścia oparte na TIL w kilku kontekstach nowotworowych:
- Zaawansowane guzy litye: Badanie otwarte ocenia bezpieczeństwo i oznaki korzyści terapii Meta10-TIL w zaawansowanych guzach litych.
- Metastatyczny czerniak: Badanie fazy I/II, jednocenterowe (ACTME) ocenia terapię TIL wraz z nivolumab, a później kombinację TIL + niskodawkowy PEG-IFNα + nivolumab, w przypadku postępującego, nieoperowalnego czerniaka stadium III lub IV.
- Rak jajnika: Badanie fazy I/II (OVACURE-2) bada adoptive T cell therapy (z użyciem TIL cells) + low-dose IL-2 jako pierwszą linię terapii neoadiuwantowej w stadium III/IV nowotworów nabłonkowych wysokiego stopnia jajnika, jajowodu lub pierwotnego nowotworu otrzewnej.
Jak podawana jest terapia TIL w tych badaniach
We wszystkich badaniach produkt TIL podawany jest jako infuzja do żyły.
- Meta10-TIL w zaawansowanych guzach litych: Uczestnicy otrzymują nonmyeloablative lymphodepletion chemotherapy (wstępne leczenie, które zmniejsza liczbę komórek odpornościowych bez całkowitego wymazania funkcji szpiku) z cyclophosphamide i fludarabine, po czym następuje infuzja Meta10-TIL w dniu 0.
- ACTME w metastatycznym czerniaku: Badanie ocenia najpierw bezpieczeństwo i toksyczność TIL i nivolumab, a później kombinację TIL, PEG‑IFNα i nivolumab.
- OVACURE-2 w raku jajnika: Badanie ocenia terapię adoptywną TIL + low-dose IL-2 i dąży do ustalenia dawkowania w fazie II na podstawie dose-limiting toxicities (DLTs).
Jakie wyniki są mierzone (bezpieczeństwo i skuteczność)
Wyniki bezpieczeństwa
Głównym celem tych badań jest zrozumienie działań niepożądanych. Badania mierzą adverse events (AEs) i oceniają ich nasilenie przy pomocy CTCAE (standardowej skali nasilenia).
- W badaniu Meta10-TIL w zaawansowanych guzach litych, głównym wynikiem są zdarzenia niepożądane oceniane według NCI CTCAE v5.0 przez 1 rok po infuzji.
- W ACTME w metastatycznym czerniaku, bezpieczeństwo i toksyczność oceniane są przy użyciu CTCAE 4.0, a niektóre toksyczności stopnia 3 oraz poważne zdarzenia niepożądane mogą być uznane za akceptowalne, jeśli nie prowadzą do przerwania leczenia.
- W OVACURE-2 w raku jajnika, toksyczność związana z TIL + low-dose IL-2 oceniana jest przy użyciu NCI CTCAE v5.0, z naciskiem na stopnie wyższe niż III oraz identyfikację DLTs, aby pomóc wybrać zalecaną dawkę w fazie II.
Wyniki skuteczności
Badania te również szukają oznak, że leczenie może kontrolować nowotwór. Typowe miary obejmują:
- Objective response rate (ORR): Procent pacjentów z potwierdzoną partial response (PR) lub complete response (CR), często mierzony przy użyciu RECIST v1.1.
- Duration of response (DOR): Jak długo utrzymuje się PR lub CR, zanim nowotwór się rozrośnie lub pacjent umrze.
- Progression-free survival (PFS): Czas do progresji nowotworu lub śmierci.
- Overall survival (OS): Czas od określonego punktu w badaniu (np. daty infuzji) do śmierci.
- Disease control rate (DCR): Procent pacjentów z CR, PR lub stable disease (SD).
W badaniu ACTME w czerniaku, kontrola choroby oceniana jest przy pomocy obrazowania, takiego jak CT i/lub MRI, używając RECIST 1.1 oraz immune-related response criteria (irRC), które są czasami stosowane w badaniach immunoterapii, aby lepiej uchwycić immunologiczne wzorce zmian guza.
Kto może dołączyć (wspólne kryteria włączenia i wykluczenia)
Każde badanie ma własne szczegółowe zasady. Z dostarczonych opisów badań wspólne tematy obejmują potwierdzenie typu i stadium nowotworu, wykazanie, że nowotwór można mierzyć (lub śledzić) w standardowy sposób oraz zapewnienie, że ogólny stan zdrowia jest wystarczająco dobry do intensywnych podejść immunoterapeutycznych.
Przykłady wymagań włączenia opisanych w dostarczonych badaniach
- Potwierdzona diagnoza i stadium (np. metastatyczny czerniak stadium III nieoperowalny lub stadium IV; lub nowotwór nabłonkowy wysokiego stopnia jajnika/jajowodu/pierwotny nowotwór otrzewnej stadium III/IV).
- Mierzalna choroba przy użyciu RECIST v1.1 (niektórzy uczestnicy z rakiem jajnika mogą również kwalifikować się na podstawie podwyższonego wskaźnika CA125, jak opisano).
- Wymagania dotyczące statusu funkcjonalnego, takie jak WHO performance status ≤ 1 lub ECOG performance status 0–1, co oznacza, że osoba jest dość aktywna i potrafi samodzielnie się opiekować.
- Wartości laboratoryjne w akceptowalnych zakresach (liczby krwinek i wskaźniki funkcji organów) oraz negatywne wyniki testów wirusowych na infekcje takie jak HIV, wirus zapalenia wątroby typu B i C, zgodnie z określeniem.
Przykłady kryteriów wykluczenia opisanych w dostarczonych badaniach
- Ciąża lub karmienie piersią.
- Niektóre formy poważnych chorób serca, takie jak NYHA Class III or IV.
- Aktywne poważne infekcje wymagające antybiotyków.
- Aktywna immunodeficjencja lub choroba autoimmunologiczna wymagająca leków immunosupresyjnych (przy czym vitiligo jest wyraźnie wymienione jako nie wykluczające udziału w tych badaniach).
- Ograniczenia dotyczące przerzutów mózgowych różnią się w zależności od badania: badanie czerniaka dopuszcza przerzuty mózgowe tylko wtedy, gdy pacjent jest neurologicznie stabilny przynajmniej 2 miesiące i nie przyjmuje deksametazonu; badanie jajnika wyklucza przerzuty mózgowe.
Badane testy immunologiczne i biomarkery
Poza pomiarami guza i działaniami niepożądanymi, niektóre badania obejmują szczegółowe badania immunologiczne, aby zrozumieć, dlaczego niektórzy pacjenci reagują lepiej niż inni.
- Badanie metastatycznego czerniaka ACTME obejmuje cele takie jak stworzenie potencjalnego profilu biomarker, porównanie cech immunologicznych u pacjentów z odpowiedzią i bez niej oraz badanie podawanego produktu T‑cell przy użyciu immunomonitoring. Opisuje także ocenę charakterystyk immunologicznych w PBMCs (komórki odpornościowe krwi) oraz badanie różnic między przerzutami CD8-rich a CD8-poor, w tym zastosowanie metod CD8-immunoPET/CT opisanych w rejestrze badania.
- Badanie raka jajnika OVACURE-2 wymienia cele wtórne, w tym monitorowanie immunologiczne przy użyciu TCR clonotypes oraz śledzenie podzbiorów komórek immunologicznych, takich jak CD8/CD4 i inne kategorie komórek immunologicznych wymienione w podsumowaniu protokołu.
- Badanie Meta10-TIL w zaawansowanych guzach litych przewiduje charakterystykę profili pharmacokinetic (PK) i pharmacodynamic (PD), co w szerokim znaczeniu oznacza śledzenie terapii w organizmie w czasie oraz jej efektów biologicznych.