Choroby rzadkie
Badane cząsteczki
Lokalizacje
Badania z rekrutacją w toku są na początku listy
1 badanie kliniczne w tym schorzeniu
Badanie obrazowe mózgu przy użyciu substancji [18F]DED u osób z chorobą Alzheimera, otępieniem oraz zespołem CADASIL.
HiszpaniaW skrócie
CADASIL to rzadka choroba genetyczna, która uszkadza małe naczynia krwionośne w mózgu, prowadząc do nawracających udarów, migren i zaburzeń poznawczych. Objawy zazwyczaj pojawiają się między 30. a 50. rokiem życia, choć mogą wystąpić wcześniej lub później. Choć obecnie nie ma lekarstwa na CADASIL, zrozumienie tej choroby i odpowiednie postępowanie mogą znacząco wpłynąć na jakość życia osób dotkniętych tym schorzeniem.
CADASIL to skrót od angielskiej nazwy "cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy", co można przetłumaczyć jako mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią. Jest to najczęstsza dziedziczna forma choroby naczyń mózgowych, która występuje, gdy ściany naczyń krwionośnych ulegają pogrubieniu i blokują przepływ krwi do mózgu.
Choroba ta należy do grupy schorzeń nazywanych leukodystrofiami i jest spowodowana mutacją w genie NOTCH3 znajdującym się na chromosomie 19. Ten genetyczny błąd zmienia budowę mięśniowych ścian małych tętnic, szczególnie tych znajdujących się w istocie białej mózgu. W rezultacie uszkodzone naczynia krwionośne nie są w stanie dostarczać wystarczającej ilości tlenu i składników odżywczych do tkanek mózgowych, co prowadzi do ich stopniowego obumierania.
CADASIL został po raz pierwszy opisany w 1977 roku w szwedzkiej rodzinie, ale sama nazwa i akronim pojawiły się dopiero na początku lat 90. XX wieku. Odkrycia dokonali francuscy badacze Marie-Germaine Bousser i Elisabeth Tournier-Lasserve, którzy wraz z dwoma innymi naukowcami, Hugues Chabriatem i Anne Joutel, otrzymali w 2019 roku prestiżową nagrodę Brain Prize za swoje pionierskie badania nad tym schorzeniem.
CADASIL jest rzadką chorobą, choć dokładna liczba dotkniętych osób nie jest w pełni znana. Szacuje się, że jest to najczęstsza dziedziczna forma choroby naczyń mózgowych, ale ze względu na różnorodność objawów i późny wiek rozpoznania, wiele przypadków może pozostawać niezdiagnozowanych.
Choroba ta występuje na całym świecie i dotyka wszystkie grupy etniczne. Nie wykazuje ona preferencji płciowej - może równie często występować u mężczyzn i kobiet. Jednak ze względu na sposób dziedziczenia, istnieje wyraźna tendencja do występowania przypadków w obrębie rodzin, gdzie choroba może być śledzona przez kolejne pokolenia.
Objawy CADASIL najczęściej pojawiają się między 30. a 55. rokiem życia, chociaż wiek wystąpienia pierwszych symptomów może być bardzo różny. Niektóre osoby zaczynają doświadczać problemów już w wieku 20 lat, podczas gdy u innych choroba objawia się dopiero po sześćdziesiątce, a nawet później. W rzadkich przypadkach pierwsze symptomy mogą wystąpić nawet w dzieciństwie. Ta zmienność wieku wystąpienia objawów sprawia, że choroba jest szczególnie trudna do przewidzenia, nawet w obrębie tej samej rodziny.
Ciekawym aspektem epidemiologicznym CADASIL jest to, że badania obrazowe mózgu, takie jak rezonans magnetyczny (MRI), mogą wykryć charakterystyczne zmiany na lata przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów klinicznych. Oznacza to, że choroba może być obecna i postępować w mózgu przez wiele lat, zanim dana osoba zauważy pierwsze niepokojące oznaki.
CADASIL jest chorobą genetyczną, co oznacza, że jest przekazywana z rodziców na dzieci poprzez materiał genetyczny. Główną przyczyną tej choroby jest mutacja w genie NOTCH3, który znajduje się na chromosomie 19. Gen ten zawiera instrukcje do produkcji białka, które występuje w ścianach naczyń krwionośnych, szczególnie w małych tętnicach mózgu. Gdy gen NOTCH3 ulegnie mutacji, produkowane białko jest nieprawidłowe, co prowadzi do stopniowego uszkodzenia naczyń krwionośnych.
Dziedziczenie CADASIL odbywa się w sposób określany jako autosomalny dominujący. Oznacza to, że wystarczy otrzymać jedną zmutowaną kopię genu od jednego z rodziców, aby rozwinęła się choroba. Jeśli jedno z rodziców ma CADASIL, każde ich dziecko ma 50% szansę odziedziczenia zmutowanego genu i tym samym rozwinięcia choroby. Nie ma znaczenia płeć dziecka - zarówno córki, jak i synowie mają równe ryzyko.
Zmutowane białko NOTCH3 kumuluje się w mięśniowych warstwach małych i średnich tętnic, szczególnie tych zaopatrujących mózg. Z czasem prowadzi to do pogrubienia ścian naczyń krwionośnych i zmniejszenia ich średnicy wewnętrznej. W rezultacie przepływ krwi do tkanek mózgowych jest ograniczony, co powoduje uszkodzenie, szczególnie w głębszych strukturach mózgu, w obszarach nazywanych istotą białą. Istota biała to część mózgu zawierająca włókna nerwowe odpowiedzialne za komunikację między różnymi regionami mózgu.
Warto podkreślić, że CADASIL nie jest chorobą zakaźną i nie można jej "złapać" od innych ludzi. Jest to wyłącznie schorzenie dziedziczne, które jest obecne od urodzenia w kodzie genetycznym osoby, choć objawy pojawiają się dopiero w późniejszym życiu. W bardzo rzadkich przypadkach mutacja może wystąpić spontanicznie u osoby, której rodzice nie mają choroby, ale jest to niezwykle rzadkie zjawisko.
Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju CADASIL jest obecność zmutowanego genu NOTCH3 w materiale genetycznym danej osoby. Jeśli jedno z rodziców ma tę mutację, dziecko ma 50% prawdopodobieństwa jej odziedziczenia. Historia rodzinna jest zatem najważniejszym wskaźnikiem ryzyka - osoby z krewnymi pierwszego stopnia (rodzice, rodzeństwo, dzieci) chorującymi na CADASIL mają znacznie wyższe ryzyko posiadania tej samej mutacji genetycznej.
Choć samo posiadanie mutacji genu NOTCH3 determinuje wystąpienie choroby, istnieją dodatkowe czynniki, które mogą wpływać na to, kiedy i jak ciężko choroba się objawi. Badania wykazały, że tradycyjne czynniki ryzyka chorób układu krążenia mogą znacząco przyspieszać wystąpienie objawów CADASIL i nasilać ich przebieg. Palenie papierosów jest szczególnie szkodliwe dla osób z CADASIL, ponieważ dodatkowo uszkadza naczynia krwionośne, które już są osłabione przez chorobę genetyczną.
Nadciśnienie tętnicze to kolejny istotny czynnik, który może pogorszyć przebieg CADASIL. Zwiększone ciśnienie krwi wywiera dodatkowy stres na i tak już uszkodzone ściany naczyń, co może prowadzić do wcześniejszego wystąpienia udarów i szybszego postępu objawów neurologicznych. Podobnie cukrzyca, wysoki poziom cholesterolu i otyłość są czynnikami, które mogą negatywnie wpływać na przebieg choroby, choć same w sobie nie powodują CADASIL.
Interesującym aspektem CADASIL jest fakt, że nasilenie choroby może się znacznie różnić nawet w obrębie tej samej rodziny. Jeden członek rodziny może doświadczyć pierwszych udarów w wieku czterdziestu kilku lat, podczas gdy inny może być względnie zdrowy do siedemdziesiątki. Naukowcy nie rozumieją do końca, dlaczego tak się dzieje, ale podejrzewa się, że mogą za to odpowiadać inne geny, które modyfikują efekt mutacji NOTCH3, a także indywidualne czynniki środowiskowe i styl życia.
CADASIL objawia się szerokim spektrum symptomów neurologicznych i psychiatrycznych, które mogą znacząco różnić się między poszczególnymi osobami. Najczęstszym objawem są migreny z aurą, które występują u wielu pacjentów, często na wiele lat przed wystąpieniem innych symptomów. Aura to zaburzenia neurologiczne poprzedzające ból głowy - mogą to być zaburzenia widzenia, takie jak migające światła, ślepe plamy, czy też uczucie mrowienia lub drętwienia w różnych częściach ciała.
Udary mózgu są najbardziej charakterystycznym i poważnym objawem CADASIL. Około 85% osób z objawami rozwija przemijające ataki niedokrwienne (TIA) lub udary. Średni wiek wystąpienia pierwszego udaru to około 46 lat, choć może się to zdarzyć wcześniej lub później. Udary w CADASIL zazwyczaj dotyczą głębokich struktur mózgu i są typu lakunarnego, co oznacza, że są to małe zawały w obszarach zaopatrywanych przez małe naczynia krwionośne. Pacjenci mogą doświadczyć słabości, problemów z chodzeniem, trudności w mówieniu lub zaburzeń czucia.
Zaburzenia poznawcze i demencja rozwijają się u większości pacjentów z CADASIL w miarę postępu choroby. Problemy z pamięcią, szczególnie pamięcią krótkotrwałą, są częste. Osoby dotknięte chorobą mogą mieć trudności z zapamiętywaniem nowych informacji, dat, imion czy miejsc. Pojawiają się również problemy z funkcjami wykonawczymi - planowaniem, organizacją, rozwiązywaniem problemów. Myślenie staje się wolniejsze, a koncentracja słabnie. Te objawy pogłębiają się z czasem, prowadząc do znacznego upośledzenia funkcji intelektualnych.
Zaburzenia nastroju i psychiatryczne są kolejnym istotnym aspektem CADASIL. Wiele osób doświadcza ciężkich depresji, które mogą być odporne na standardowe leczenie. Mogą wystąpić również zmiany osobowości, apatia, drażliwość i problemy z kontrolą emocji. Niektórzy pacjenci stają się bardziej impulsywni lub wykazują niewłaściwe zachowania społeczne. Te zmiany mogą być szczególnie trudne dla rodzin i opiekunów, gdyż osobowość bliskiej osoby wydaje się zmieniać.
W miarę postępu choroby mogą pojawić się inne objawy neurologiczne. Około jedna trzecia pacjentów doświadcza napadów padaczkowych. Mogą wystąpić problemy z kontrolą pęcherza moczowego, prowadzące do nietrzymania moczu. Niektórzy pacjenci rozwijają objawy pseudobulbarne, takie jak trudności w połykaniu, mowa nosowa czy niekontrolowany płacz lub śmiech. W późniejszych stadiach choroby może dojść do znacznego upośledzenia ruchowego, wymagającego użycia wózka inwalidzkiego.
Warto zauważyć, że w rzadkich przypadkach mogą wystąpić stany nagłego pogorszenia, takie jak ostra encefalopatia - stan charakteryzujący się nagłym zamieszaniem lub śpiączką. Pacjenci mogą również być narażeni na zwiększone ryzyko zawału serca, co dodaje kolejny wymiar do zarządzania tą chorobą.
Ponieważ CADASIL jest chorobą genetyczną, nie można zapobiec jej wystąpieniu u osób, które odziedziczyły zmutowany gen. Jednak istnieją ważne strategie, które mogą pomóc opóźnić wystąpienie objawów, zmniejszyć ich nasilenie i poprawić ogólną jakość życia osób z tą diagnozą.
Kontrola tradycyjnych czynników ryzyka chorób naczyniowych jest kluczowa. Utrzymywanie prawidłowego ciśnienia krwi jest niezwykle ważne, ponieważ nadciśnienie może przyspieszać uszkodzenia naczyń mózgowych. Regularne monitorowanie ciśnienia i stosowanie się do zaleceń lekarza dotyczących leków przeciwnadciśnieniowych może znacząco pomóc. Podobnie kontrola poziomu cukru we krwi u osób z cukrzycą oraz utrzymywanie prawidłowych poziomów cholesterolu może zmniejszyć dodatkowe obciążenie dla naczyń krwionośnych.
Całkowite zaprzestanie palenia tytoniu jest jednym z najważniejszych kroków, które może podjąć osoba z CADASIL. Badania wykazały, że palenie znacząco przyspiesza wystąpienie udarów u osób z tą chorobą. Dym tytoniowy dodatkowo uszkadza naczynia krwionośne, które już są osłabione przez mutację genetyczną, tworząc szczególnie niebezpieczną kombinację. Unikanie bierne palenia również jest istotne.
Zdrowy styl życia obejmujący regularną aktywność fizyczną może przynieść korzyści. Umiarkowane ćwiczenia fizyczne, takie jak spacery, pływanie czy jazda na rowerze, pomagają utrzymać zdrowie układu krążenia, poprawiają nastrój i wspierają funkcje poznawcze. Ważne jest, aby dostosować poziom aktywności do indywidualnych możliwości i zawsze konsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem nowego programu ćwiczeń.
Dieta bogata w owoce, warzywa, pełnoziarniste produkty i zdrowe tłuszcze, przy jednoczesnym ograniczeniu soli, cukru i tłuszczów nasyconych, może wspierać zdrowie naczyń krwionośnych. Dieta śródziemnomorska jest często zalecana jako korzystna dla zdrowia mózgu. Odpowiednie nawodnienie również jest ważne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu.
Aktywność intelektualna i utrzymywanie relacji społecznych są istotne dla zachowania funkcji poznawczych. Angażowanie się w aktywności stymulujące umysł, takie jak czytanie, rozwiązywanie krzyżówek, nauka nowych umiejętności czy gra w gry logiczne, może pomóc w utrzymaniu sprawności umysłowej. Regularne kontakty społeczne z rodziną i przyjaciółmi wspierają nie tylko zdrowie psychiczne, ale również funkcje poznawcze.
Dla rodzin, w których występuje CADASIL, dostępne są opcje planowania rodziny i porady genetyczne. Osoby z diagnozą lub te, które wiedzą o występowaniu choroby w rodzinie, mogą skonsultować się z doradcą genetycznym, aby zrozumieć ryzyko przekazania mutacji potomstwu i poznać dostępne opcje. W niektórych przypadkach możliwe są zaawansowane techniki rozrodu wspomaganego, które mogą pomóc uniknąć przekazania zmutowanego genu dziecku.
Patofizjologia CADASIL - czyli sposób, w jaki choroba wpływa na normalne funkcjonowanie organizmu - jest złożona i obejmuje szereg zmian na poziomie molekularnym, komórkowym i tkankowym. Wszystko zaczyna się od mutacji w genie NOTCH3, który koduje białko receptorowe obecne na powierzchni komórek mięśni gładkich w ścianach naczyń krwionośnych.
Zmutowane białko NOTCH3 ulega nieprawidłowemu fałdowaniu i gromadzi się w ścianach małych i średnich tętnic, szczególnie tych zaopatrujących mózg. Te złogi białka można zaobserwować pod mikroskopem elektronowym jako charakterystyczne struktury zwane granularnymi osadami osmofilnymi (GOM). Akumulacja tych nieprawidłowych białek prowadzi do stopniowego uszkodzenia i degeneracji komórek mięśni gładkich w ścianach naczyń. W rezultacie ściany tętnic stają się pogrubione, sztywne i mniej elastyczne.
W miarę postępu procesu chorobowego, światło naczyń - czyli przestrzeń wewnątrz tętnicy, przez którą przepływa krew - ulega zwężeniu. To zmniejszenie średnicy naczyń ogranicza przepływ krwi do tkanek mózgowych, co nazywamy niedokrwieniem. Komórki mózgowe są niezwykle wrażliwe na brak tlenu i składników odżywczych, więc nawet niewielkie zmniejszenie przepływu krwi może prowadzić do ich uszkodzenia lub śmierci.
Najbardziej dotknięte są głębokie obszary mózgu, szczególnie istota biała. Istota biała zawiera aksony - długie wypustki komórek nerwowych owinięte w mielinę, tłuszczową substancję, która przyspiesza przewodzenie impulsów nerwowych. W CADASIL dochodzi do uszkodzenia mieliny i aksonów, co objawia się jako leukoencefalopatia - choroba istoty białej, widoczna jako jasne obszary na obrazach rezonansu magnetycznego.
Niedokrwienie prowadzi również do powstawania małych zawałów, zwanych zawałami lakunarnymi lub po prostu lakunami. Są to niewielkie obszary martwicy tkanki mózgowej, które powstają, gdy przepływ krwi w małej tętnicy zostaje całkowicie zablokowany. Z czasem te lakunie mogą się gromadzić, prowadząc do kumulacyjnego uszkodzenia mózgu i progresji objawów neurologicznych i poznawczych.
Charakterystyczne dla CADASIL jest uszkodzenie konkretnych regionów mózgu. Często dotknięte są biegunowe części płatów skroniowych - zewnętrzne części płatów skroniowych mózgu. Uszkodzenie tych obszarów jest na tyle charakterystyczne dla CADASIL, że ich obecność na obrazach MRI może sugerować to rozpoznanie nawet przed wykonaniem testów genetycznych. Inne często dotknięte obszary to torebka zewnętrzna, wzgórze oraz istota biała okołokomorowa.
Oprócz strukturalnych zmian w naczyniach i tkance mózgowej, w CADASIL dochodzi również do zaburzeń na poziomie funkcjonalnym. Uszkodzone naczynia tracą zdolność do prawidłowej regulacji przepływu krwi - proces zwany autoregulacją naczyniową. Oznacza to, że mózg traci zdolność do dostosowywania przepływu krwi do swoich aktualnych potrzeb, co dodatkowo pogłębia niedokrwienie i uszkodzenie tkanek.
Postępujące uszkodzenie istoty białej prowadzi do rozłączenia różnych obszarów mózgu, zakłócając komunikację między nimi. To zjawisko, zwane rozłączeniem, wyjaśnia wiele objawów poznawczych w CADASIL, takich jak spowolnienie myślenia, problemy z funkcjami wykonawczymi i trudności z pamięcią. Gdy połączenia między różnymi częściami mózgu są przerwane, informacja nie może swobodnie przepływać, co zakłóca normalne funkcjonowanie umysłu.
Interesujące jest to, że chociaż CADASIL jest przede wszystkim chorobą naczyń mózgowych, mutacja NOTCH3 może również wpływać na naczynia w innych częściach ciała. Jednak z nieznanych powodów mózg jest najbardziej podatny na skutki tej mutacji, co prawdopodobnie wynika z unikalnych cech metabolicznych i naczyniowych tkanki nerwowej.
Ten poradnik ma pomóc Ci zrozumieć schorzenie. Nie zastąpi rozmowy z lekarzem, który najlepiej zna Twoją sytuację.
Opowiedz nam o swoim schorzeniu – przeszukamy wszystkie badania w Europie i skontaktujemy Cię z właściwym ośrodkiem.
