Ocena długoterminowego bezpieczeństwa wektorów AAV‑rh79 zawierających gen OTC i meganukleazę PCSK9 u pacjentów z niedoborem ornityny transkarbamilazy (OTC)
Badanie kliniczne nad avalotcagene ontaparvovec u pacjentów z późno ujawniającym się niedoborem ornityny transkarbamylazy (OTC) w wieku 12 lat i starszych
Niedobór transkarbamylazy ornityny to najczęstsze zaburzenie cyklu mocznikowego, w którym organizm nie potrafi prawidłowo usuwać amoniaku z krwi. Ten toksyczny związek może gromadzić się we krwi i uszkadzać mózg, ale dzięki odpowiedniemu leczeniu można skutecznie kontrolować tę chorobę.
Czym jest niedobór transkarbamylazy ornityny
Niedobór transkarbamylazy ornityny (w skrócie OTC) to choroba dziedziczna, która powoduje gromadzenie się amoniaku we krwi. Amoniak powstaje naturalnie w organizmie podczas rozkładu białek, ale gdy jego stężenie staje się zbyt wysokie, jest toksyczny dla organizmu.
OTC to rodzaj zaburzenia cyklu mocznikowego - procesu, w którym wątroba usuwa amoniak z krwi. Kiedy jemy białko, bakterie w jelitach rozkładają je i wytwarzają amoniak jako produkt odpadowy. Wątroba wykorzystuje proces zwany cyklem mocznikowym, aby zamienić amoniak w mocznik, a kluczową częścią tego procesu jest enzym OTC. Nerki następnie filtrują mocznik z krwi i wydalają go z moczem.
W przypadku niedoboru OTC wątroba nie może wytworzyć wystarczającej ilości enzymu transkarbamylazy ornityny. Ten enzym jest kluczowy dla usuwania amoniaku z krwi. Bez niego amoniak gromadzi się we krwi i może uszkodzić mózg. Układ nerwowy jest szczególnie wrażliwy na działanie nadmiaru amoniaku.
Wątroba
Nerki
Układ nerwowy
Jelita
Jak często występuje ta choroba
Niedobór OTC jest rzadką chorobą, ale jednocześnie najbardziej powszechnym zaburzeniem cyklu mocznikowego u ludzi. Szacunki dotyczące częstości występowania wahają się od 1 na 14 000 do 1 na 77 000 osób. Niektóre źródła podają nawet zakres od 1 na 14 000 do 1 na 80 000 osób.
Choroba ta częściej występuje i ma cięższy przebieg u mężczyzn. Osoby z ciężką postacią noworodkową są częściej uwzględniane w statystykach, ponieważ osoby z postacią o późnym początku rzadziej zgłaszają się do lekarza.
Przyczyny i genetyka
Niedobór OTC jest spowodowany mutacjami w genie OTC. Gen ten dostarcza instrukcji do produkcji enzymu transkarbamylazy ornityny, który jest ostatnim enzymem w bliższej części cyklu mocznikowego. Enzym ten jest odpowiedzialny za przekształcanie fosforanu karbamoilu i ornityny w cytrulinę.
Choroba dziedziczy się w sposób sprzężony z chromosomem X, co oznacza, że mężczyźni są dotknięci chorobą częściej niż kobiety. U ciężko dotkniętych osób stężenie amoniaku szybko wzrasta, powodując ataksję (zaburzenia równowagi), letarg i śmierć bez szybkiej interwencji.
U kobiet niedobór OTC może mieć łagodny, umiarkowany lub ciężki przebieg. U mężczyzn niedobór OTC zazwyczaj jest ciężki. Kobiety będące nosicielkami mogą wykazywać zmienne objawy w zależności od wzorca losowej inaktywacji chromosomu X lub spontanicznych mutacji.
Objawy i formy choroby
Niedobór transkarbamylazy ornityny może objawiać się w każdym wieku. Objawy zależą częściowo od tego, kiedy choroba się rozwija. Istnieją trzy główne formy tej choroby:
Postać noworodkowa pojawia się w ciągu pierwszych 30 dni życia i jest najcięższą formą. Ta ciężka postać występuje u niektórych niemowląt, zazwyczaj płci męskiej, krótko po urodzeniu, zwykle po karmieniu białkiem.
Niemowlę z postacią noworodkową może być ospałe lub niechętne do jedzenia oraz mieć słabo kontrolowane oddychanie lub temperaturę ciała. Niemowlęta z tym zaburzeniem mogą być określane jako "wiotkie" i mogą doświadczać drgawek lub śpiączki. Początkowe objawy mogą obejmować słabe ssanie lub odmowę jedzenia, wymioty, postępujący letarg i drażliwość. Choroba może szybko postępować do cięższych objawów, w tym drgawek, osłabienia napięcia mięśniowego, powiększenia wątroby i trudności w oddychaniu.
Postać pośrednia pojawia się w wieku od 1 miesiąca do 16 lat.
Postać późna pojawia się po 16 roku życia i może wystąpić nawet w wieku 60 lat. Jest to najłagodniejsza forma.
U niektórych osób objawy niedoboru transkarbamylazy ornityny mogą być mniej nasilone i mogą nie pojawić się aż do późniejszego życia. Ta postać o późnym początku występuje zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Osoby z postacią o późnym początku mogą doświadczać epizodów zmienionego stanu psychicznego, takich jak majaczenie, dziwaczne zachowanie lub obniżony poziom świadomości. Mogą również wystąpić bóle głowy, wymioty, awersja do pokarmów białkowych i drgawki.
Powikłania niedoboru transkarbamylazy ornityny mogą obejmować opóźnienie rozwoju i niepełnosprawność intelektualną. Może również wystąpić postępujące uszkodzenie wątroby.
Hiperamonemia (podwyższony poziom amoniaku we krwi) stanowi nagły przypadek medyczny wymagający szybkiego leczenia, aby zapobiec poważnym uszkodzeniom neurologicznym, śpiączce i śmierci.
Diagnostyka
Diagnostyka niedoboru OTC wykorzystuje połączenie ustaleń klinicznych i badań biochemicznych, podczas gdy potwierdzenie często odbywa się za pomocą technik genetyki molekularnej.
Badania krwi mogą określić, czy we krwi występują nadmierne ilości amoniaku. Wysokie poziomy amoniaku mogą również charakteryzować inne zaburzenia. Genetyczne badanie DNA zostałoby przeprowadzone w celu potwierdzenia diagnozy OTC jako część dokładnego badania genetycznego.
Dodatkowe badania mogą obejmować badania czynności wątroby i w niektórych przypadkach biopsję wątroby. Chociaż testy genetyczne są często potwierdzające, ostatnie wyzwania w diagnostyce podkreślają znaczenie podejrzenia klinicznego i biochemicznego.
Leczenie
Głównym elementem leczenia niedoboru OTC jest ograniczenie białka w diecie i stosowanie środków wychwytujących amoniak. Leczenie niedoboru OTC ma na celu zapobieganie tworzeniu się nadmiaru amoniaku lub usuwanie nadmiaru amoniaku.
Natychmiastowe tymczasowe zaprzestanie spożywania białka u osoby z objawami niedoboru transkarbamylazy ornityny jest obowiązkowe, z kompensacyjnym zwiększeniem węglowodanów i lipidów, aby zrównoważyć jakąkolwiek tendencję kataboliczną do czerpania z aminokwasów mięśniowych dla energii. Należy jednak unikać przedłużonego zaprzestania spożywania białka ze względu na ryzyko katabolizmu.
Ograniczenia dietetyczne u osób z niedoborem OTC mają na celu ograniczenie ilości spożywanego białka, aby uniknąć rozwoju nadmiaru amoniaku. Niemowlęta z niedoborem OTC są umieszczane na specjalnej diecie.
U pacjenta w śpiączce z bardzo wysokim poziomem amoniaku we krwi (w niektórych przypadkach przekraczającym 2000 mg/dl) szybką redukcję można osiągnąć za pomocą hemodializy. Ważne jest dożylne podawanie benzoesanu sodu, fenylooctanu sodu i argininy; jednak leki te powinny być podawane w dużym zakładzie medycznym z dostępnym ścisłym monitorowaniem laboratoryjnym.
Dożylny benzoesian sodu i fenylooctan (Ammonul) został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych w lutym 2005 roku. Fenylomaślan glicerolu to pre-prolek, który ulega metabolizmowi w celu wytworzenia fenylooctanu.
Podejście wielodyscyplinarne obejmujące pediatrów, neurologów, genetyków, dietetyków i lekarzy znacząco poprawia wyniki leczenia pacjentów. Interdyscyplinarne zarządzanie zdrowotne z udziałem lekarzy klinicznych, pielęgniarek, farmaceutów i dietetyków znacząco poprawia wyniki u pacjentów.
W niektórych przypadkach może być rozważany przeszczep wątroby jako opcja leczenia.
Rokowanie
Ciężkość niedoboru OTC waha się od potencjalnie śmiertelnej do trwałych deficytów neurokognitywnych. Około 50% niemowląt z niedoborem OTC umiera.
Stan ten jest jednak bardzo dobrze poddający się leczeniu dzięki postępom medycznym, szczególnie w ciągu ostatnich 25 lat. Po postawieniu diagnozy celem leczenia jest unikanie epizodów, które mogą spowodować zwiększone stężenie amoniaku.
Jeśli niedobór OTC pozostanie niewykryty, niemowlęta i dzieci mogą doświadczać ekstremalnej senności, drażliwości, wymiotów, słabego apetytu, problemów z oddychaniem lub temperaturą ciała, nietypowych ruchów ciała, drgawek lub śpiączki. Objawy te mogą być wywołane spożyciem dużej ilości białka lub po chorobie lub operacji, lub przez leki steroidowe.
Jeśli nie jest leczone, problemy rozwojowe u niemowląt i dzieci z niedoborem OTC mogą obejmować opóźniony wzrost, opóźnienia w uczeniu się, uszkodzenie wątroby, zmiany skórne lub kruche włosy.
Francja
