Zaburzenie cyklu mocznikowego

Czym jest cykl mocznikowy?

Cykl mocznikowy to proces filtrowania, który usuwa toksyczne substancje z organizmu i utrzymuje w nim substancje potrzebne do prawidłowego funkcjonowania. Mocznik to substancja wytwarzana przez wątrobę1.

Cykl mocznikowy rozpoczyna się, gdy jemy. Organizm rozkłada (metabolizuje) białko pochodzące z pożywienia i przekształca je w aminokwasy, które są podstawowymi składnikami białek. Aminokwasy pomagają organizmowi budować mięśnie, transportować składniki odżywcze i utrzymywać prawidłowe funkcjonowanie narządów. Trawienie białek prowadzi do powstawania produktów odpadowych, które przekształcają się w amoniak. Amoniak jest toksyczny dla organizmu1.

Aby usunąć amoniak, enzymy, które są białkami wytwarzającymi reakcje chemiczne, przekształcają amoniak w mocznik. W skład mocznika, oprócz amoniaku, wchodzą następujące aminokwasy: arginina, ornityna i cytrulina. Enzymy przenoszą mocznik przez krew i nerki. Ostatnim etapem procesu jest wydalenie mocznika z organizmu z moczem1.

Czym jest zaburzenie cyklu mocznikowego?

Zaburzenie cyklu mocznikowego to grupa schorzeń, w których proces przenoszenia mocznika przez organizm nie działa prawidłowo. Zwykle jest to wynik braku określonego białka lub enzymu. Zaburzenie cyklu mocznikowego jest schorzeniem genetycznym, znanym również jako wrodzony błąd metabolizmu, który powoduje gromadzenie się amoniaku we krwi (hiperamonemia), co jest toksyczne dla organizmu. Objawy tej choroby dotyczą mózgu i funkcji narządów1.

Zaburzenia cyklu mocznikowego są wrodzonymi błędami metabolizmu wynikającymi z defektów jednego z enzymów lub białek transportowych zaangażowanych w usuwanie amoniaku z krwioobiegu przez wątrobę. Usuwanie amoniaku z krwioobiegu zwykle następuje poprzez jego przekształcenie w mocznik, który jest następnie wydalany przez nerki. W konsekwencji zaburzenia cyklu mocznikowego prowadzą do gromadzenia się amoniaku. Amoniak jest niezwykle toksyczny, szczególnie dla ośrodkowego układu nerwowego2.

Zaburzenia cyklu mocznikowego są spowodowane mutacją genetyczną, która powoduje niedobór jednego z sześciu enzymów w cyklu mocznikowym. Te enzymy są odpowiedzialne za usuwanie amoniaku z krwioobiegu. Cykl mocznikowy obejmuje serię biochemicznych etapów, w których azot, produkt odpadowy metabolizmu białek, jest usuwany z krwi i przekształcany w związek zwany mocznikiem. Normalnie mocznik jest przenoszony do moczu i usuwany z organizmu. W zaburzeniach cyklu mocznikowego azot gromadzi się w postaci amoniaku, wysoce toksycznej substancji, powodując hiperamonemię (podwyższony poziom amoniaku we krwi). Amoniak dociera następnie do mózgu przez krew, gdzie może powodować nieodwracalne uszkodzenie mózgu, śpiączkę i/lub śmierć3.

Typy zaburzeń cyklu mocznikowego

Istnieje osiem typów zaburzeń cyklu mocznikowego. Są one nazwane od tego, czego brakuje w cyklu mocznikowym4:

• Niedobór ARG1 (niedobór arginazy)
• Niedobór ASL (niedobór liazy argininobursztynianowej)
• Niedobór ASS1 (niedobór syntazy argininobursztynianowej 1)
• Niedobór citryny
• Niedobór CPSI (niedobór syntazy fosforanu karbamoilu I)
• Niedobór NAGS (niedobór syntazy N-acetylo-glutaminianu)
• Niedobór ORNT1 (niedobór translokazy ornityny)
• Niedobór OTC (niedobór transkarbamylazy ornitynowej)

Najczęstszym typem jest niedobór transkarbamylazy ornitynowej (OTC). Rodzice przekazują te choroby swoim dzieciom poprzez wadliwe geny. Wszyscy dziedziczymy dwie kopie naszych genów, po jednej od każdego z rodziców. W przypadku większości zaburzeń cyklu mocznikowego, aby zachorować, trzeba otrzymać wadliwy gen od obojga rodziców. Geny mówią organizmowi, jak wytworzyć enzymy potrzebne do funkcjonowania cyklu mocznikowego4.

Im bardziej "początkowy" jest niedobór enzymu w cyklu, tym cięższa jest hiperamonemia. Zatem ciężkość choroby w kolejności malejącej to: niedobór NAGS, niedobór CPS, niedobór OTC, cytrulinemia, aciduria argininobursztynianowa i argininemia. Dziedziczenie wszystkich zaburzeń cyklu mocznikowego jest autosomalne recesywne, z wyjątkiem niedoboru OTC, który jest sprzężony z chromosomem X5.

Kto może zachorować?

Zaburzenia cyklu mocznikowego dotyczą około 1 na 35 000 noworodków4. Szacuje się, że częstość występowania wynosi 1 na 8 0006.

Pacjenci ujawniają hiperamonemię albo krótko po urodzeniu (około 50% przypadków), albo później, w każdym wieku, prowadzącą do śmierci lub ciężkiego uszkodzenia neurologicznego u wielu osób, które przeżyją. Pomimo istnienia skutecznej terapii z alternatywnymi szlakami metabolicznymi i przeszczepu wątroby, wyniki pozostają słabe. Może to być związane z niedostatecznym rozpoznaniem i opóźnionym rozpoznaniem ze względu na niespecyficzny obraz kliniczny i niewystarczającą świadomość pracowników służby zdrowia z powodu rzadkości choroby6.

Noworodki z ciężkimi mutacjami w którymkolwiek z pierwszych czterech enzymów cyklu mocznikowego mogą stać się katastrofalnie chore w ciągu 36 do 48 godzin od urodzenia, mimo że przy urodzeniu wydają się normalne. Dlatego możliwe jest, że noworodek zostanie wypisany ze szpitala, zanim pojawią się oznaki zaburzeń cyklu mocznikowego. Noworodek może następnie rozwinąć objawy, które pozostają nierozpoznane w domu2.

Objawy zaburzenia cyklu mocznikowego

Początek i ciężkość zaburzeń cyklu mocznikowego jest zmienny. U niektórych osób objawy pojawiają się w ciągu pierwszych 24 godzin życia (wczesny początek). U innych objawy mogą nie pojawić się aż do niemowlęctwa, dzieciństwa lub dorosłości (późny początek)3.

Typowe objawy podwyższonego poziomu amoniaku, na które należy zwracać uwagę, obejmują wymioty, bóle głowy, agresję i uczucie bardzo silnego zmęczenia. Gdy tak się dzieje, może to sygnalizować kryzys hiperamonemiczny, który jest bardzo poważny i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej, ponieważ może spowodować śpiączkę, uszkodzenie mózgu, a nawet śmierć7.

Objawy mogą obejmować8:

• Utratę apetytu
• Wymioty
• Senność
• Pobudzenie lub drażliwość
• Zmieniony stan świadomości
• Dezorientację
• Zmniejszoną świadomość
• Śpiączkę

Nieleczone wysokie ilości amoniaku mogą spowodować uszkodzenie mózgu, śpiączkę i śmierć8.

Czynniki wyzwalające kryzysy hiperamonemiczne obejmują wysokie spożycie białka, ciążę/poród, chorobę, interwencje chirurgiczne, okolicznościowe zdarzenia życiowe (np. stres) oraz niektóre leki, takie jak sterydy9.

Rozpoznanie choroby

Podstawowe badania służące do postawienia diagnozy to poziom amoniaku we krwi, osoczowe aminokwasy i kwasy organiczne w moczu. Te badania laboratoryjne mierzą substancje, które odzwierciedlają, jak dobrze działa cykl mocznikowy. Gdy występuje blokada w jednym z enzymów w cyklu mocznikowym, pewne związki chemiczne gromadzą się przed blokiem, a inne nie są odpowiednio wytwarzane poza blokiem. Jest to jak efekt tamy. Amoniak gromadzi się we wszystkich zaburzeniach cyklu mocznikowego i powinien być mierzony. Niektóre aminokwasy są podwyższone w niektórych zaburzeniach cyklu mocznikowego, a obniżone w innych, w zależności od tego, gdzie znajduje się blok. Można wykonać badanie krwi zwane ilościowymi aminokwasami osocza w celu określenia tych poziomów. Często potrzebny jest test moczu na kwasy organiczne, aby zmierzyć poziomy, głównie kwasu orotowego i innych kwasów organicznych, które mogą wpływać na cykl mocznikowy10.

Badania te są dostępne w większości akademickich centrów medycznych i szpitali dziecięcych. Badania DNA można wykonać w wyspecjalizowanych laboratoriach w celu zidentyfikowania specyficznej zmiany genetycznej odpowiedzialnej za zaburzenie10.

Hiperamonemia jest kluczowa dla rozpoznania zaburzeń cyklu mocznikowego, a leczenie nie powinno być opóźniane podczas poszukiwania definitywnego rozpoznania2.

Leczenie zaburzenia cyklu mocznikowego

Istnieją opcje, które pomagają kontrolować wysokie poziomy amoniaku spowodowane zaburzeniem cyklu mocznikowego. Obejmują one dietę niskobiałkową, suplementy aminokwasów oraz inne opcje, które lekarz może z wami omówić7.

Ograniczenie ilości białka w diecie i przyjmowanie leków lub suplementów pomaga w leczeniu tej choroby1.

Obecnie dostępne metody leczenia obejmują11:

• Diety ograniczające białko – mające na celu zmniejszenie spożycia białka bez zakłócania wzrostu. Niespożywanie wystarczającej ilości białka może przeszkadzać w rozwoju, wzroście i samopoczuciu dziecka. Aby określić odpowiednią ilość białka dla danej osoby, ważne jest współpraca z dietetykiem, który może dostosować dietę do indywidualnych potrzeb. Poziom aktywności fizycznej, masa ciała i inne czynniki mogą wpływać na ilość potrzebnego białka. Lekarz może zalecić przyjmowanie suplementów odżywczych z niezbędnymi aminokwasami.
• FenylomaSlan sodu – przepisywany w postaci tabletek lub proszku, który można mieszać z jedzeniem lub napojami. Oba są przyjmowane z posiłkami.

Leczenie obejmuje również12:

• Cytrulina – pacjenci z niedoborem CPS lub OTC powinni otrzymywać cytrulinę (150-200 mg/kg/dzień dla osób poniżej 20 kg i 3-4 g/m²/dzień dla osób powyżej 20 kg) jako źródło argininy. Ponieważ cytrulina jest podwyższona w niedoborach ASS i ASL, nie powinna być podawana pacjentom z nieznaną diagnozą.
• Arginina – jest podawana dożylnie razem z roztworem fenylooctanu sodu i benzoesanu sodu jako część początkowego leczenia hiperamonemii.

Istnieją dwie główne opcje leczenia zaburzeń cyklu mocznikowego: (1) leczenie farmakologiczne z dietą i lekami oraz (2) przeszczep wątroby. Dane porównujące wyniki leczenia farmakologicznego w porównaniu z przeszczepem wątroby są ograniczone13.

Definitywną terapią w nieprawidłowościach cyklu mocznikowego jest przeszczep wątroby14.

Życie z zaburzeniem cyklu mocznikowego

Zaburzenia cyklu mocznikowego wymagają starannego zarządzania dietą, płynami i temperaturą, na które wszystkie mogą wpływać choroby. Niezależnie od tego, czy żyjesz z zaburzeniem cyklu mocznikowego, czy opiekujesz się kimś, kto je ma, wiesz, jak nieprzewidywalna może być ta choroba15.

Osoby z zaburzeniami cyklu mocznikowego zazwyczaj współpracują z zespołem opieki zdrowotnej składającym się z kilku członków. Możesz spotykać się z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej, a także z zespołem specjalistów. Ci specjaliści mogą obejmować genetyka metabolicznego, dietetyka, pielęgniarki, doradcę genetycznego, pielęgniarkę praktykującą i pracownika socjalnego16.

Częścią życia z zaburzeniem cyklu mocznikowego jest bycie przygotowanym na rzeczy, które mogą się pojawić i mogą utrudnić zarządzanie chorobą, takie jak przeziębienia czy grypa. Zaburzenia cyklu mocznikowego wymagają starannego zarządzania dietą, płynami i temperaturą, na które wszystkie mogą wpływać choroby15.

Oto kilka sposobów na przygotowanie się i zmniejszenie szans na bardziej skomplikowane problemy zdrowotne15:

• Zostań w domu – niezależnie od tego, czy to współpracownik kicha, czy infekcja żołądkowa, która przebiega przez klasę, trzymaj się z dala od innych, którzy są chorzy, pozostając w domu.
• Zaszczep się – grypa to poważna i potencjalnie śmiertelna choroba, szczególnie dla osoby z zaburzeniem cyklu mocznikowego. Sezonowe szczepienie przeciwko grypie może pomóc chronić organizm przed wirusem. Powinieneś porozmawiać ze swoim lekarzem przed przyjęciem szczepionki.
• Nawadniaj się – ważne jest, aby pozostać nawodnionym.

Intensywne ćwiczenia fizyczne powodują, że organizm zużywa dużo energii, co może prowadzić do wzrostu poziomu amoniaku. Dlatego nie forsuj się zbytnio podczas ćwiczeń lub zapytaj swojego lekarza (lub dietetyka), jak możesz dostosować swoją dietę do aktywności17.

Dla rodzin z dziećmi zdiagnozowanymi z zaburzeniami cyklu mocznikowego życie staje się delikatną równowagą między zarządzaniem medycznym, odpornością emocjonalną i niezachwianym wsparciem. Zaburzenia cyklu mocznikowego wpływają na każdego pacjenta i jego rodzinę ze względu na wymagania związane z planowaniem posiłków niskobiałkowych i innych zakłóceń w rutynie rodzinnej18.