Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi w wątrobie

Czym jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (w skrócie GVHD, od angielskiego Graft-versus-Host Disease) to poważne powikłanie, które może wystąpić po przeszczepie komórek macierzystych lub narządów od dawcy1. Ta choroba rozwija się, gdy komórki immunologiczne (zwłaszcza limfocyty T) pochodzące od dawcy rozpoznają tkanki biorcy jako obce i rozpoczynają atak na nie1.

Podczas przeszczepu allogenicznego – czyli takiego, w którym komórki macierzyste lub narząd pochodzą od innej osoby – przeszczepione komórki dawcy (zwane przeszczepem) traktują komórki biorcy (gospodarza) jako nieznane zagrożenie. W rezultacie przeszczepione komórki atakują organizm biorcy. Stąd właśnie pochodzi nazwa tej choroby – „przeszczep" (komórki dawcy) atakuje „gospodarza" (organizm biorcy)2.

GVHD nie występuje, gdy pacjent otrzymuje własne komórki. Taki przeszczep nazywa się przeszczepem autologicznym3.

Typy choroby przeszczep przeciw gospodarzowi

Istnieją dwa główne typy choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Wcześniej lekarze klasyfikowali GVHD na podstawie tego, kiedy pojawiły się objawy. Obecnie lekarze rozpoznają konkretny typ GVHD na podstawie objawów i wyników badań, a także czasu pojawienia się objawów2.

Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (aGVHD) pojawia się zwykle krótko po przeszczepie, zazwyczaj w ciągu pierwszych 100 dni, chociaż objawy mogą również wystąpić później. Ostra GVHD najczęściej atakuje skórę, przewód pokarmowy (układ trawienny) lub wątrobę2.

Przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (cGVHD) może pojawić się w dowolnym momencie po przeszczepie allogenicznym, ale większość przypadków rozpoczyna się w ciągu dwóch lat. Przewlekła GVHD może wpływać na skórę, jamę ustną, wątrobę, płuca, przewód pokarmowy, mięśnie, stawy lub narządy płciowe2.

Przyczyny i czynniki ryzyka

GVHD może wystąpić po przeszczepie szpiku kostnego lub komórek macierzystych, w którym pacjent otrzymuje szpik kostny lub komórki od dawcy. Ten rodzaj przeszczepu nazywa się allogenicznym3.

Przed przeszczepem tkanki i komórki od możliwych dawców są badane, aby sprawdzić, jak bardzo pasują do biorcy. GVHD jest mniej prawdopodobna lub objawy będą łagodniejsze, gdy dopasowanie jest bliskie3.

Prawdopodobieństwo wystąpienia GVHD wynosi około 35-45%, gdy dawca i biorca są spokrewnieni, oraz około 60-80%, gdy dawca i biorca nie są spokrewnieni3.

Wśród przeszczepów narządów stałych GVHD jest bardziej prawdopodobna u biorców przeszczepów wątroby lub jelit, ponieważ te przeszczepione narządy zawierają dużą liczbę limfocytów dawcy4. Po przeszczepie wątroby częstość występowania GVHD szacuje się na 0,1-2%, ale śmiertelność wynosi 80-100%4.

Przeszczepy od niepowiązanych dawców oraz te, które wykorzystują komórki macierzyste z krwi obwodowej zamiast szpiku kostnego, zwiększają ryzyko, że biorca przeszczepu rozwinie GVHD5.

Objawy ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi

Ostra GVHD zazwyczaj pojawia się w ciągu kilku dni lub nawet do 6 miesięcy po przeszczepie. System odpornościowy, skóra, wątroba i jelita są głównie dotknięte3.

Najczęstsze objawy ostrej GVHD obejmują3:

• Ból brzucha lub skurcze, nudności, wymioty i biegunkę
• Żółtaczkę (żółte zabarwienie skóry lub oczu) lub inne problemy z wątrobą
• Wysypkę skórną, swędzenie, zaczerwienienie na różnych obszarach skóry
• Zwiększone ryzyko infekcji

Objawy w ostrej i przewlekłej GVHD wahają się od łagodnych do ciężkich3.

Objawy dotyczące wątroby

Wątroba jest jednym z głównych narządów atakowanych przez ostrą GVHD. Gdy choroba dotyczy wątroby, najczęściej pojawia się żółtaczka – żółte zabarwienie skóry i białek oczu. Jest to spowodowane gromadzeniem się bilirubiny (żółtego pigmentu produkowanego przez wątrobę) we krwi3.

Pacjenci mogą także doświadczać powiększenia wątroby, bólu w prawym górnym kwadrancie brzucha oraz zaburzeń funkcji wątroby widocznych w badaniach krwi6.

W ostrej GVHD wątroby dawcze limfocyty T atakują małe przewody żółciowe w wątrobie oraz hepatocyty (komórki wątrobowe), co prowadzi do ich uszkodzenia i zaburzenia funkcji wątroby6.

Rozpoznanie i badania diagnostyczne

Rozpoznanie GVHD stawia się na podstawie klinicznych i histologicznych (mikroskopowych) dowodów, wspieranych badaniami chimeryzmu, które wykazują obecność alleli HLA dawcy w szpiku kostnym lub we krwi biorcy4.

Badania diagnostyczne mogą obejmować7:

• Badania krwi sprawdzające funkcję wątroby, w tym poziomy bilirubiny i enzymów wątrobowych
• Biopsję wątroby – pobranie małego fragmentu tkanki wątroby do badania pod mikroskopem, co pomaga potwierdzić rozpoznanie
• Badania obrazowe, takie jak ultrasonografia lub tomografia komputerowa, aby ocenić stan wątroby
• Badania chimeryzmu – aby potwierdzić obecność komórek dawcy w organizmie biorcy

Ważne jest odróżnienie GVHD wątroby od innych przyczyn uszkodzenia wątroby po przeszczepie, takich jak infekcje wirusowe, toksyczność leków czy choroba żylno-okluzywna (choroba powodująca zablokowanie małych żył w wątrobie)7.

Leczenie

Głównym celem leczenia ostrej GVHD jest stłumienie odpowiedzi immunologicznej organizmu i zmniejszenie ataku komórek dawcy na tkanki biorcy8.

Kortykosteroidy (steroidy) są najczęstszym leczeniem ostrej GVHD. Lekarz może przepisać steroidy w postaci tabletek, maści na skórę lub leków podawanych dożylnie (przez kroplówkę do żyły)8.

Lekarze czasami stosują lek zwany cyklosporyną wraz ze steroidami. Cyklosporynę przyjmuje się w postaci kapsułek lub podaje się ją przez kroplówkę do krwi. Jest to lek immunosupresyjny, co oznacza, że tłumi działanie układu odpornościowego8.

Czasami steroidy i cyklosporyna nie kontrolują GVHD. Nazywa się to GVHD oporną na steroidy. W takim przypadku lekarz zastosuje inne metody leczenia, które mogą obejmować8:

• Rodzaj fototerapii zwanej fotoferezy pozaustrojową (ECP)
• Przeciwciała monoklonalne, takie jak infliksymab lub rytuksymab
• Chemioterapię, taką jak metotreksat
• Leki tłumiące układ odpornościowy, takie jak mykofenolan mofetylu (MMF)
• Leki zmniejszające stan zapalny, takie jak etanercept
• Blokery wzrostu nowotworów, takie jak ruksolitynib lub imatynib

Pierwszorzędowa profilaktyka (zapobieganie) ostrej GVHD obejmuje zwykle stosowanie cyklosporyny przez 6 miesięcy i krótkotrwałego metotreksatu w przeszczepach allogenicznych komórek krwiotwórczych. Poziomy cyklosporyny powinny być utrzymywane powyżej 200 ng/ml9.

Takrolimus jest często stosowany zamiast cyklosporyny, zwłaszcza w przeszczepach od niepowiązanych dawców, ponieważ może poprawić kontrolę GVHD, chociaż nie poprawia przeżywalności9.

Leczenie ostrej GVHD po przeszczepie wątroby stosuje te same zasady co leczenie GVHD po przeszczepie komórek krwiotwórczych, jednak prawdopodobieństwo sukcesu jest niskie i potrzebne są nowe podejścia4.

Rokowanie i śmiertelność

Ostra GVHD po przeszczepie wątroby jest rzadkim powikłaniem, ale ma bardzo wysoką śmiertelność. Szacunki wskazują na śmiertelność na poziomie 80-100%4.

Pacjenci mogą pojawić się z wysypką skórną, biegunką i aplazją szpiku kostnego (zanik szpiku) między drugim a ósmym tygodniem po przeszczepie wątroby4.

W przypadku ciężkiej GVHD, przedłużona ekspozycja na leki immunosupresyjne, brak osiągnięcia tolerancji immunologicznej i niewystarczające odpowiedzi kliniczne są bezpośrednimi przyczynami zgonów związanych z GVHD6.

Leczenie ma na celu zarządzanie objawami i leczenie GVHD. Lekarze oceniają GVHD, aby zdecydować, jakie leczenie jest potrzebne. Lekarze klasyfikują ostrą GVHD jako łagodną, umiarkowaną, ciężką lub bardzo ciężką, w zależności od tego, które narządy są dotknięte i jak bardzo8.

Pacjent może nie potrzebować żadnego leczenia, jeśli ma GVHD stopnia 1 (łagodną). Jednak będzie potrzebował jakiejś formy leczenia w przypadku umiarkowanej do ciężkiej GVHD – jest to stopień 2 do stopnia 48.