Zespół Wiskotta-Aldricha

Czym jest zespół Wiskotta-Aldricha?

Zespół Wiskotta-Aldricha to rzadka choroba genetyczna, która uniemożliwia prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego dziecka. Choroba ta utrudnia również szpikowi kostnemu wytwarzanie płytek krwi (komórek odpowiedzialnych za krzepnięcie krwi), co sprawia, że dziecko jest podatne na krwawienia1.

Układ odpornościowy człowieka nieustannie patroluje, chroni i broni organizm przed różnymi zagrożeniami, w tym przed bakteriami, wirusami i pasożytami. Krew i układ odpornościowy powstają ze szpiku kostnego rozwijającego się płodu. Komórki macierzyste szpiku kostnego w końcu dojrzewają do wszystkich różnych typów komórek krwi, w tym płytek kontrolujących krwawienie oraz dwóch typów komórek układu odpornościowego, które odgrywają ważną rolę w zwalczaniu infekcji: komórki T (białe krwinki identyfikujące i atakujące postrzeganych „najeźdźców") oraz komórki B (białe krwinki wytwarzające przeciwciała przeciwko infekcjom)1.

Zespół charakteryzuje się nieprawidłowym funkcjonowaniem układu odpornościowego (niedobór odporności), egzemą (zapalną chorobą skóry charakteryzującą się nieprawidłowymi plamami zaczerwienionej, podrażnionej skóry) oraz zmniejszoną zdolnością do tworzenia skrzepów krwi2. Choroba nazwana jest od dwóch lekarzy, którzy pierwotnie ją opisali3.

Jak często występuje ta choroba?

Zespół Wiskotta-Aldricha występuje przede wszystkim u mężczyzn. Według Narodowych Instytutów Zdrowia, tylko od 1 do 10 na każdy 1 milion chłopców ma zespół Wiskotta-Aldricha1. Szacuje się, że występuje u około 3 na milion mężczyzn. W Stanach Zjednoczonych oznacza to mniej niż 5000 osób. Ta choroba jest rzadka, ale niezwykle mało prawdopodobna u kobiet4.

Jest to rzadka choroba sprzężona z chromosomem X, z szacunkową częstością występowania około 1 na 250 000 osób5. Ta choroba dotyka głównie chłopców65.

Jakie są objawy?

Istnieją trzy główne objawy zespołu Wiskotta-Aldricha4:

• Egzema: Stan skóry powodujący swędzące, suche plamy na skórze
• Niedobór odporności: Białe krwinki, które pomagają utrzymać zdrowie organizmu, nie działają tak, jak powinny, lub nie funkcjonują prawidłowo
• Krwawienie i siniaczenie: Problemy z krzepnięciem krwi

Osoby z zespołem Wiskotta-Aldricha mają mikrotrombocytopenię, czyli zmniejszenie liczby i rozmiaru komórek krwi biorących udział w krzepnięciu (płytek krwi). Ta nieprawidłowość płytek krwi, która zazwyczaj występuje od urodzenia, może prowadzić do łatwego powstawania siniaków, krwawej biegunki lub epizodów przedłużającego się krwawienia po krwawieniu z nosa lub niewielkim urazie. Mikrotrombocytopenia może również prowadzić do małych obszarów krwawienia tuż pod powierzchnią skóry, powodując purpurowe plamy zwane plamica lub wysypki o różnych rozmiarach składające się z maleńkich czerwonych plamek zwanych wybroczyny. W niektórych przypadkach, szczególnie jeśli epizod krwawienia występuje w mózgu, przedłużające się krwawienie może zagrażać życiu2.

Zespół Wiskotta-Aldricha charakteryzuje się również nieprawidłowymi lub niefunkcjonalnymi komórkami układu odpornościowego znanymi jako białe krwinki. Zmiany w białych krwinkach prowadzą do zwiększonego ryzyka kilku zaburzeń immunologicznych i zapalnych u osób z zespołem Wiskotta-Aldricha. Te problemy immunologiczne różnią się nasileniem i obejmują zwiększoną podatność na infekcje bakteriami, wirusami i grzybami2.

Osoby z zespołem Wiskotta-Aldricha są narażone na większe ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapaleniestawów, zapalenie naczyń lub hemolityczna niedokrwistość. Te zaburzenia występują, gdy układ odpornościowy działa nieprawidłowo i atakuje własne tkanki i narządy organizmu. Zwiększa się również szansa na rozwój niektórych rodzajów nowotworów, takich jak rak komórek układu odpornościowego (chłoniak)2.

Zespół prowadzi do krwotoków, ciężkich nawracających infekcji, ciężkiej egzemy, a u niektórych pacjentów reakcji autoimmunologicznych i raka5.

Co powoduje tę chorobę?

Zespół Wiskotta-Aldricha wynika z mutacji genetycznej w genie kodującym białko zespołu Wiskotta-Aldricha (WASp). Choroba ma zróżnicowaną prezentację, od ciężkiego fenotypu (klasyczny WAS) po łagodniejsze (trombocytopenia sprzężona z chromosomem X i neutropenia sprzężona z chromosomem X)7.

Jest to choroba pochodzenia genetycznego, sprzężona z chromosomem X, spowodowana mutacjami genu kodującego białko WAS (WASp) wyrażane w komórkach krwiotwórczych5. Gen odpowiedzialny za WAS został zidentyfikowany na krótkim ramieniu chromosomu X (Xp11.22-p11.23) poprzez analizę sprzężeń. Produkt genu, białko zespołu Wiskotta-Aldricha (WASp), to białko składające się z 502 aminokwasów wyrażane w cytoplazmie komórek krwiotwórczych innych niż erytroidalne. Zidentyfikowano ponad 300 unikalnych mutacji w genie WAS. Najczęstszymi mutacjami są mutacje missensowne, a następnie mutacje nonsensowne, mutacje w miejscach splicingowych i krótkie delecje3.

Lekarz prowadzący może określać zespół Wiskotta-Aldricha jako zaburzenie związane z WAS. Zaburzenie związane z WAS wpływa na układ odpornościowy i wynika ze zmiany genetycznej genu WAS. Trombocytopenia sprzężona z chromosomem X jest związana z WAS4.

Jak rozpoznaje się chorobę?

Zespół Wiskotta-Aldricha często uważa się za część spektrum chorobowego z dwoma innymi zaburzeniami: trombocytopenią sprzężoną z chromosomem X i ciężką wrodzoną neutropenią. Te stany mają nakładające się objawy2.

Rozpoznanie opiera się na objawach klinicznych oraz badaniach laboratoryjnych potwierdzających obecność charakterystycznych nieprawidłowości w liczbie i rozmiarze płytek krwi, funkcji układu odpornościowego oraz potwierdzeniu mutacji genetycznej w genie WAS. Pacjenci z zespołem Wiskotta-Aldricha muszą otrzymywać ścisłą opiekę pediatryczną lub medyczną oraz specjalistyczną opiekę alergologiczną i immunologiczną8.

Jak leczy się zespół Wiskotta-Aldricha?

Ten stan może prowadzić do zagrażających życiu powikłań i krótkiej długości życia. Jednak dostępne są opcje leczenia, które pomagają zapobiegać tym zagrożeniom4.

Jedynym obecnie dostępnym leczeniem jest przeszczep szpiku kostnego, który wymaga zgodnego dawcy5. Pacjenci powinni zostać skierowani do ośrodka specjalizującego się w niedoborach odporności u dzieci i powinni być ocenieni pod kątem ostatecznego przeszczepu komórek macierzystych krwiotwórczych (HSCT)8.

Ogólne strategie leczenia obejmują stosowanie antybiotyków profilaktycznych, terapię zastępczą immunoglobulinami (IgRT), splenektomię w specjalnych przypadkach oraz wczesny przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych (HSCT) lub terapię genową, gdy zgodni dawcy nie są dostępni. Leki immunomodulujące, takie jak rituksymab, mogą odgrywać rolę w związanej autoimmunizacji8.

Dla pacjentów bez zgodnego dawcy, terapia genowa oparta na korekcji autologicznych komórek macierzystych krwiotwórczych przynosi znaczną nadzieję. Opracowano wektor lentiwirusowy, który może uzyskać fizjologiczne poziomy ekspresji genu WAS. Wykazano również skuteczność i bezpieczeństwo wektora w modelach myszy z tą chorobą. Leczenie polega na pobraniu próbek komórek macierzystych krwiotwórczych pacjenta niosących anomalię genetyczną, a następnie skorygowaniu ich w laboratorium poprzez wprowadzenie prawidłowej kopii genu WAS za pomocą wektora wirusowego5.

W niedawno opublikowanym artykule francuscy i brytyjscy badacze przedstawiają obiecujące dane dotyczące długoterminowych wyników terapii genowej w leczeniu ciężkiego zespołu Wiskotta-Aldricha. Obserwując ośmiu pacjentów przez co najmniej cztery lata (a do dziewięciu lat) po leczeniu, stwierdzono, że komórki skorygowane genetycznie przyjęły się stabilnie i nie wystąpiły poważne działania niepożądane związane z leczeniem. Co więcej obiecujące są dane dotyczące układów odpornościowych pacjentów i objawów WAS9.

Pacjenci z mutacjami WAS i limfopenią są kandydatami do profilaktyki Pneumocystis Jerovici. Infekcje i krwawienia należy leczyć szybko i agresywnie8.