W skrócie
Ten artykuł opisuje badania kliniczne oceniające sotorasib u osób z wybranymi nowotworami, głównie z mutacją KRAS p.G12C. Badania sprawdzają skuteczność, bezpieczeństwo i czas bez progresji choroby w różnych grupach pacjentów, takich jak chorzy na raka płuca, jelita grubego i trzustki.
Najważniejsze informacje
- Sotorasib jest badany w wielu badaniach klinicznych u osób z nowotworami z mutacją KRAS p.G12C, głównie w raku płuca i raku jelita grubego. W źródłach są badania fazy 1, 2 i 3, więc program obejmuje zarówno ocenę bezpieczeństwa, jak i skuteczności. Część badań sprawdza sotorasib sam, a część w połączeniu z innymi lekami, takimi jak panitumumab, chemioterapia lub pembrolizumab. Najczęściej mierzonym wynikiem jest przeżycie bez progresji choroby, ale badacze oceniają też odpowiedź guza, całkowite przeżycie i bezpieczeństwo. Są też badania u pacjentów wcześniej leczonych, u osób w leczeniu pierwszej linii oraz jedno badanie u zdrowych ochotników. W kilku projektach analizuje się także biomarkery i oporność, czyli dlaczego leczenie działa u jednych osób lepiej niż u innych.
Zakres badań z sotorasib
W dostarczonych danych sotorasib jest oceniany w wielu badaniach interwencyjnych, czyli takich, w których uczestnicy otrzymują określone leczenie, a badacze obserwują jego efekty. Badania obejmują różne nowotwory i różne etapy choroby, ale wspólnym elementem w wielu z nich jest obecność mutacji KRAS p.G12C.
W źródłach pojawiają się badania fazy 1, fazy 2 i fazy 3. To oznacza, że program badań obejmuje zarówno wczesną ocenę bezpieczeństwa, jak i większe badania porównujące skuteczność z innymi metodami leczenia.
Jakie nowotwory i grupy pacjentów są badane
Najwięcej badań dotyczy niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), w tym postaci miejscowo zaawansowanej, nieresekcyjnej, przerzutowej oraz wcześniej leczonej. W kilku badaniach sotorasib jest oceniany u pacjentów z NSCLC, którzy mają mutację KRAS p.G12C lub KRAS G12C.
Druga ważna grupa to osoby z rakiem jelita grubego (CRC), także z mutacją KRAS p.G12C. W danych są badania zarówno u chorych wcześniej leczonych, jak i u osób rozpoczynających leczenie pierwszej linii.
W jednym badaniu sotorasib jest sprawdzany u osób z zaawansowanym rakiem trzustki z mutacją KRAS p.G12C, w połączeniu z chemioterapią pierwszej linii. W innym badaniu oceniana jest także kontynuacja leczenia u uczestników, którzy nadal odnoszą korzyść z terapii sponsorowanych przez Amgen.
Jest również badanie u zdrowych ochotników, w którym sprawdzano interakcję sotorasib z rivaroksabanem. To badanie nie dotyczy leczenia nowotworu, ale pomaga zrozumieć, jak lek zachowuje się w organizmie w połączeniu z innym lekiem.
Fazy badań i typ projektu
W badaniach fazy 1 najczęściej oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i dawki, które można stosować dalej. Przykładem jest badanie z sotorasib i chemioterapią w raku trzustki, gdzie głównym celem była ocena bezpieczeństwa i tolerancji.
Badania fazy 2 skupiają się częściej na wstępnej skuteczności, na przykład na odpowiedzi guza lub czasie bez progresji choroby. W tej grupie znajdują się badania w NSCLC, raku jelita grubego oraz w nowotworach litych z mutacją KRAS p.G12C.
Badania fazy 3 zwykle porównują sotorasib z innym leczeniem lub z najlepszą dostępną opcją według badacza. W źródłach takie porównania dotyczą zarówno NSCLC, jak i raka jelita grubego.
Najważniejsze punkty końcowe i wyniki
Najczęściej ocenianym wynikiem jest przeżycie bez progresji choroby (PFS), czyli czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszego dowodu pogorszenia choroby lub zgonu. Ten wynik pojawia się w kilku dużych badaniach fazy 3 oraz w badaniach fazy 2.
W części badań analizowana jest też odpowiedź obiektywna (ORR), czyli odsetek pacjentów, u których guz wyraźnie się zmniejszył. W danych podkreślono także potrzebę potwierdzenia odpowiedzi w badaniach obrazowych, takich jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny.
W niektórych badaniach oceniano całkowite przeżycie (OS), czyli czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. To ważny wynik, ponieważ pokazuje, czy leczenie może wydłużyć życie pacjentów.
W badaniach wczesnych często oceniano także bezpieczeństwo, działania niepożądane związane z leczeniem oraz zmiany w badaniach laboratoryjnych, parametrach życiowych i badaniu fizykalnym. W jednym badaniu oceniano również toksyczność ograniczającą dawkę, czyli działania niepożądane, które mogą uniemożliwić dalsze zwiększanie dawki.
Sotorasib samodzielnie i w leczeniu skojarzonym
W części badań sotorasib jest podawany samodzielnie, a w innych razem z dodatkowymi lekami przeciwnowotworowymi. Takie połączenia badano między innymi z panitumumabem, chemioterapią, pembrolizumabem oraz innymi lekami stosowanymi w nowotworach.
W raku jelita grubego kilka badań porównuje układ z sotorasib i panitumumabem z innymi opcjami leczenia. W badaniu CodeBreaK 301 oceniano sotorasib, panitumumab i FOLFIRI w porównaniu z FOLFIRI z lub bez bewacyzumabu u osób wcześniej nieleczonych z przerzutowym rakiem jelita grubego z mutacją KRAS p.G12C.
W NSCLC badania obejmują zarówno monoterapię, jak i leczenie skojarzone z pembrolizumabem lub innymi schematami. Jeden z projektów ocenia także biomarkery, czyli cechy biologiczne, które mogą wyjaśniać wczesną lub nabytą oporność na leczenie.
Wybrane badania i ich cele
Badanie CodeBreaK 200 (NCT04303780) to faza 3 u wcześniej leczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją KRAS p.G12C. Głównym celem jest porównanie przeżycia bez progresji choroby między sotorasib a docetakselem.
Badanie CodeBreaK 300 (NCT05198934) to faza 3 u wcześniej leczonych pacjentów z rakiem jelita grubego z mutacją KRAS p.G12C. Tutaj również głównym punktem końcowym jest PFS, a porównanie dotyczy sotorasib z panitumumabem oraz leczenia według wyboru badacza.
Badanie CodeBreaK 202 (NCT05920356) to faza 3 u osób z zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC, u których guz jest PD-L1 ujemny i KRAS p.G12C dodatni. Badanie porównuje sotorasib z chemioterapią z pembrolizumabem pod kątem PFS i OS.
Badanie CodeBreaK 100 (NCT03600883) to szeroki program fazy 1/2 u osób z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją KRAS p.G12C. Oceniano tam bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę oraz skuteczność w kilku podgrupach, w tym w NSCLC i raku jelita grubego.
Badanie SOLUCOM (NCT05311709) to faza 2 u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją KRAS G12C i chorobami współistniejącymi. Głównym celem jest ocena odpowiedzi obiektywnej w całej leczonej populacji.
Co oznaczają wyniki używane w tych badaniach
W opisach badań pojawiają się skróty, które warto rozumieć w prosty sposób. RECIST 1.1 to zestaw reguł do oceny, czy guz się zmniejsza, rośnie lub pozostaje bez zmian na podstawie badań obrazowych.
BICR, czyli niezależna centralna ocena, oznacza, że obrazy są sprawdzane przez ekspertów, którzy nie znają przypisanego leczenia pacjenta. Ma to zmniejszyć ryzyko błędu w ocenie wyników.
PFS pokazuje, jak długo leczenie utrzymuje chorobę pod kontrolą, a ORR pokazuje, u ilu pacjentów guz wyraźnie się zmniejszył. OS jest bardziej „końcowym” wynikiem, bo dotyczy całkowitego czasu życia po rozpoczęciu leczenia.
W badaniu na zdrowych ochotnikach oceniano parametry farmakokinetyczne rivaroksabanu, czyli to, jak lek zachowuje się w organizmie pod względem wchłaniania i stężenia we krwi. To nie było badanie skuteczności leczenia nowotworu, lecz badanie interakcji między lekami.