W skrócie
Ten artykuł opisuje badania kliniczne, w których oceniany jest treosulfan. Próby te sprawdzają głównie skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję w różnych chorobach, zwłaszcza nowotworach krwi oraz w przygotowaniu do przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Obejmują dzieci, młodzież i dorosłych pacjentów.
Najważniejsze informacje
- Badania kliniczne z Treosulfanem obejmują głównie nowotwory krwi, takie jak AML, MDS i ALL, ale także Ewing sarcoma, myelofibrosis oraz rzadką osteopetrozę u dzieci. W wielu próbach treosulfan jest częścią leczenia przygotowującego do allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Badania są prowadzone w fazach 1, 1/2, 2, 3 i 4, więc obejmują zarówno ocenę bezpieczeństwa, jak i skuteczności. Najczęściej analizowane wyniki to przeżycie całkowite, przeżycie wolne od zdarzeń, przeżycie wolne od nawrotu, toksyczność oraz powikłania po przeszczepieniu. Część badań porównuje treosulfan z innymi schematami, a część sprawdza go w leczeniu skojarzonym. Uczestnikami są dzieci, młodzież i dorośli, zależnie od choroby i projektu badania.
Przegląd badań klinicznych
W dostępnych danych treosulfan jest badany w wielu badaniach interwencyjnych, czyli takich, w których pacjenci otrzymują zaplanowane leczenie i są potem obserwowani. Najczęściej dotyczy to chorób nowotworowych krwi oraz przygotowania do allogenicznego przeszczepienia, czyli przeszczepienia od dawcy. W części prób treosulfan jest porównywany z innymi schematami, a w części stanowi element leczenia skojarzonego.
Badania obejmują różne fazy: od fazy 1, która sprawdza głównie bezpieczeństwo, do fazy 4, która ocenia leczenie w szerszej praktyce i w większych grupach pacjentów. Wśród uczestników są dzieci, młodzież i dorośli, a kryteria włączenia zależą od choroby, wieku, ryzyka nawrotu i planowanego przeszczepienia.
Badania w nowotworach krwi i przed przeszczepieniem
Najwięcej badań dotyczy AML, czyli ostrej białaczki szpikowej, oraz MDS, czyli zespołu mielodysplastycznego. W jednym z badań porównuje się treosulfan z melphalanem jako leczenie przygotowujące przed allogenicznym przeszczepieniem u pacjentów z AML i MDS, a głównym wynikiem jest przeżycie całkowite.
W innym badaniu oceniana jest skuteczność i bezpieczeństwo schematu fludarabina + treosulfan u pacjentów z AML w wieku 40–65 lat, którzy są w całkowitej remisji morfologicznej. Głównym celem jest przeżycie wolne od białaczki po roku od allogenicznego przeszczepienia.
Jest także badanie fazy 3 u starszych pacjentów z AML lub MDS, w którym treosulfan jest częścią schematu z fludarabiną, a badacze porównują częstość ostrej GvHD, czyli choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, po 100 dniach od przeszczepienia. To ważne, ponieważ GvHD może wpływać na wynik leczenia po transplantacji.
W badaniu fazy 1 oceniany jest też treosulfan dodany do schematu z venetoclax u osób z MDS, CMML lub wtórną AML przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Główny punkt końcowy dotyczy bezpieczeństwa, w tym toksyczności narządowej i liczby działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego do 30. dnia po przeszczepieniu.
W innym badaniu fazy 2 Treosulfan jest oceniany razem z venetoclax u pacjentów z AML, MDS/AML i MDS wysokiego ryzyka przed allogenicznym przeszczepieniem. W tym badaniu głównym wynikiem jest przeżycie całkowite 28 dni po alloHCT, czyli po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych.
Treosulfan pojawia się też w dużym badaniu fazy 3 u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką szpikową, gdzie jest jednym z elementów leczenia porównywanego z innymi strategiami. W grupie C badacze porównują wynik GVRDS, czyli złożony punkt końcowy obejmujący GvHD, VOD, nawrót, zgon i drugi nowotwór.
Badania w innych chorobach
Treosulfan jest badany także poza typowymi nowotworami krwi. W badaniu fazy 2 u pacjentów z Ewing sarcoma ocenia się schemat wysokodawkowy treosulfan/melphalan jako leczenie konsolidujące, czyli podtrzymujące po leczeniu początkowym. Głównymi wynikami są częstość, czas trwania i nasilenie działań niepożądanych oraz przeżycie wolne od zdarzeń po 36 miesiącach.
W badaniu fazy 2 u osób z myelofibrosis Treosulfan jest częścią przygotowania do haploidentycznego przeszczepienia, czyli przeszczepienia od częściowo zgodnego dawcy rodzinnego. Główny punkt końcowy to przeżycie wolne od choroby i bez odrzutu po 12 miesiącach od HSCT.
Jest też bardzo małe badanie fazy 1/2 u dzieci z autosomalną recesywną osteopetrozą związaną z mutacjami genu TCIRG1. W tym badaniu oceniane są bezpieczeństwo i skuteczność autologicznych komórek krwiotwórczych modyfikowanych poza organizmem, a treosulfan jest częścią leczenia przygotowującego.
Fazy badań i kto może uczestniczyć
Zakres faz jest szeroki, co pokazuje, że treosulfan jest badany zarówno na wczesnym etapie rozwoju, jak i w dużych, późniejszych badaniach. Faza 1 skupia się na bezpieczeństwie i tolerancji, faza 2 na wstępnej skuteczności, faza 3 na porównaniu strategii leczenia, a faza 4 na wynikach w bardziej dojrzałych programach badawczych.
Do badań trafiają różne grupy pacjentów: dzieci z ALL lub AML, młodzież i dorośli z AML, MDS, CLL, myelofibrosis, a także pacjenci po osiągnięciu remisji lub przed przeszczepieniem. W niektórych próbach wymagany jest określony wiek, na przykład 40–65 lat, a w innych bardzo konkretna sytuacja kliniczna, na przykład brak choroby resztkowej lub wysokie ryzyko choroby.[7]
Niektóre badania są małe, jak próba z 8 dziećmi z osteopetrozą, a inne bardzo duże, jak badania obejmujące setki lub ponad tysiąc uczestników.[14][11]
Jakie wyniki są oceniane
Najczęściej badacze sprawdzają przeżycie całkowite, czyli czas od rozpoczęcia badania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.[6] Często oceniane jest też przeżycie wolne od zdarzeń, które uwzględnia nawrót, progresję choroby, zgon lub inne ważne niepowodzenie leczenia.
W badaniach hematologicznych ważne są także wyniki związane z przeszczepieniem, takie jak odrzut przeszczepu, GvHD, nawrót choroby i zgon.[8] W części prób oceniana jest również MRD, czyli minimalna choroba resztkowa, aby sprawdzić, czy po leczeniu zostały jeszcze śladowe komórki nowotworowe.
W badaniach bezpieczeństwa analizuje się działania niepożądane, ich nasilenie i toksyczność narządową, czyli wpływ leczenia na ważne narządy. W badaniu Ewing sarcoma oceniane są dodatkowo częstość i czas trwania działań niepożądanych według CTCAE v. 5.0, czyli standardowej skali do opisu działań niepożądanych w badaniach klinicznych.
Najważniejsze różnice między badaniami
Nie wszystkie badania z Treosulfanem mają ten sam cel. Część ma sprawdzić, czy leczenie przygotowujące przed przeszczepieniem działa bezpiecznie i skutecznie, a część porównuje treosulfan z innym schematem, na przykład z melphalanem lub z busulfanem.[6]
W niektórych próbach treosulfan jest elementem dużego programu leczenia, który obejmuje też inne leki, takie jak fludarabina, cyklofosfamid, thiotepa lub venetoclax.[8][9] Oznacza to, że badacze oceniają cały schemat, a nie tylko jeden lek.
W innych badaniach treosulfan jest częścią strategii dla bardzo konkretnych grup, na przykład dzieci z ALL, pacjentów z AML w pierwszej lub drugiej remisji albo osób z myelofibrosis po haploidentycznym przeszczepieniu.[13] Dzięki temu można zobaczyć, jak różne schematy z Treosulfanem działają w różnych sytuacjach klinicznych.