Choroby rzadkie
Badane cząsteczki
Lokalizacje
Badania z rekrutacją w toku są na początku listy
1 badanie kliniczne w tym schorzeniu
Badanie kliniczne nad bezpieczeństwem stosowania censawudyny u pacjentów z zespołem Aicardi-Goutièresa (AGS)
FrancjaW skrócie
Zespół Aicardiego-Goutièresa to rzadka choroba dziedziczna, która w sposób szczególny dotyka mózgu, układu odpornościowego i skóry. Objawy najczęściej pojawiają się w pierwszych miesiącach życia, a ich nasilenie bywa bardzo różne – od ciężkich zaburzeń neurologicznych po łagodniejsze formy schorzenia.
Zespół Aicardiego-Goutièresa jest niezwykle rzadką chorobą, która występuje we wszystkich populacjach na całym świecie, choć niewątpliwie bywa niedodiagnosowana. Pierwsze oficjalne opisanie tego schorzenia pochodzi z 1984 roku, kiedy to przedstawiono osiem przypadków, a sama nazwa pojawiła się dopiero w 1992 roku. Do 2014 roku udokumentowano co najmniej 400 przypadków tej choroby na świecie, jednak rzeczywista liczba chorych może być znacznie wyższa ze względu na trudności diagnostyczne.
Zespół Aicardiego-Goutièresa może pojawić się w każdym kraju i wśród każdej grupy etnicznej, nie wykazując szczególnego nasilenia w określonych regionach geograficznych. Choć choroba dotyka zarówno chłopców, jak i dziewczynki, nie ma wyraźnej przewagi jednej płci nad drugą. Schorzenie to może być dziedziczone w sposób autosomalny recesywny lub autosomalny dominujący, w zależności od konkretnego wariantu genetycznego.
Szczególnie trudnym aspektem epidemiologicznym jest fakt, że wiele przypadków pozostaje nierozpoznanych przez długi czas. Objawy mogą być mylone z wrodzonymi infekcjami wirusowymi lub innymi schorzeniami neurologicznymi, co prowadzi do opóźnień w postawieniu prawidłowej diagnozy. W niektórych przypadkach rozpoznanie następuje dopiero po miesiącach lub latach poszukiwań odpowiedzi na niepokojące objawy neurologiczne u dziecka.
Zespół Aicardiego-Goutièresa ma podłoże genetyczne i powstaje w wyniku mutacji – czyli trwałych zmian – w określonych genach odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie komórek. Do tej pory zidentyfikowano dziewięć genów, których uszkodzenie może prowadzić do rozwoju tej choroby. Są to geny TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C (które razem tworzą kompleks enzymu rybonukleazy H2), SAMHD1, ADAR1 oraz IFIH1.
Te mutacje genetyczne powodują zaburzenie w sposobie, w jaki organizm rozpoznaje i przetwarza materiał genetyczny komórek. W efekcie dochodzi do nieprawidłowego zwiększenia produkcji substancji chemicznej zwanej interferonem, który w normalnych warunkach pomaga organizmowi walczyć z infekcjami wirusowymi. W przypadku zespołu Aicardiego-Goutièresa układ odpornościowy przez pomyłkę zaczyna atakować własne tkanki organizmu, a w szczególności struktury mózgu.
Najbardziej narażona na uszkodzenie jest istota biała mózgu, która składa się z włókien nerwowych pokrytych mieliną – tłuszczową substancją chroniącą nerwy i umożliwiającą im szybkie przesyłanie informacji. Kiedy interferon atakuje te struktury, dochodzi do ich stopniowego niszczenia, co prowadzi do trwałych uszkodzeń mózgu. Ten proces autoagresji układu odpornościowego jest główną przyczyną objawów neurologicznych obserwowanych u pacjentów z tym zespołem.
Zespół Aicardiego-Goutièresa nie jest chorobą zakaźną i nie można go „złapać" od innej osoby. Jest to schorzenie wrodzone, które dziecko dziedziczy od rodziców. W przypadku dziedziczenia autosomalnego recesywnego oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu, ale sami nie wykazują objawów choroby. Ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi wtedy 25 procent przy każdej ciąży. Istnieje również rzadsza forma autosomalna dominująca, gdzie wystarczy, że jeden z rodziców przekaże zmutowany gen, by dziecko zachorowało.
Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu Aicardiego-Goutièresa jest obecność mutacji w jednym z dziewięciu znanych genów odpowiedzialnych za to schorzenie. Ponieważ choroba ma charakter dziedziczny, największe ryzyko dotyczy rodzin, w których już wystąpiły przypadki tego zespołu lub w których rodzice są nosicielami zmutowanych genów, nawet jeśli sami nie mają objawów.
Pary, które są ze sobą spokrewnione, mają statystycznie większe ryzyko urodzenia dziecka z chorobami genetycznymi, w tym z zespołem Aicardiego-Goutièresa. Dzieje się tak dlatego, że osoby spokrewnione częściej dzielą te same warianty genetyczne, co zwiększa prawdopodobieństwo, że oboje będą nosicielami tej samej mutacji. W małych, izolowanych społecznościach, gdzie małżeństwa między krewnymi są bardziej powszechne, częstość występowania chorób autosomalnych recesywnych może być wyższa.
Warto podkreślić, że zespół Aicardiego-Goutièresa nie jest spowodowany żadnymi działaniami lub zaniedbaniami ze strony rodziców podczas ciąży. Nie ma związku między stylem życia matki w czasie ciąży a rozwojem tej choroby u dziecka. Mutacje genetyczne odpowiedzialne za ten zespół powstają losowo lub są dziedziczone, ale nie wynikają z czynników środowiskowych, diety czy ekspozycji na szkodliwe substancje.
Zespół Aicardiego-Goutièresa najczęściej dzieli się na dwie główne formy: wczesną (czasem nazywaną klasyczną) i późniejszą. Forma wczesna dotyczy około 20 procent wszystkich dzieci z tym schorzeniem i objawia się już w pierwszych miesiącach życia. Niemowlęta z tą postacią rodzą się zwykle z nieprawidłowościami neurologicznymi i wątrobowymi, takimi jak powiększenie wątroby i śledziony oraz podwyższone enzymy wątrobowe. Ich zachowanie przypomina objawy wrodzonej infekcji wirusowej – dzieci są bardzo niespokojne, drżą i mają trudności z karmieniem.
U niemowląt z późniejszym początkiem choroby pierwsze tygodnie lub miesiące życia przebiegają normalnie. Dziecko rozwija się prawidłowo, nabywając nowe umiejętności zgodnie z wiekiem. Jednak po tym okresie rodzice zaczynają zauważać niepokojące zmiany. Wzrost głowy dziecka zwalnia, prowadząc do mikrocefalii – nieprawidłowo małej głowy. Pojawia się regresja rozwojowa, co oznacza, że dziecko przestaje nabywać nowe umiejętności, a nawet traci te, które już opanowało. Ten etap choroby, zwany fazą encefalopatyczną, może trwać kilka tygodni lub miesięcy.
Dzieci z zespołem Aicardiego-Goutièresa często cierpią z powodu problemów z mięśniami. Mogą występować spastyczność – nadmierne napięcie mięśniowe, dystonia – nieprawidłowe napięcie mięśni powodujące przedłużające się skurcze, które mogą prowadzić do skręcania lub szarpania ruchów ciała, oraz hipotonia – słabe napięcie mięśniowe, szczególnie tułowia. Te zaburzenia mięśniowe znacząco utrudniają ruch i codzienne funkcjonowanie dziecka.
Charakterystycznym objawem są również napady padaczkowe, które mogą przybierać różne formy i nasilenie. Dzieci bywają wyjątkowo drażliwe i płaczliwe przez długi czas, bez wyraźnej przyczyny, co sprawia, że nie można ich uspokoić. Problemy z karmieniem są powszechne – niemowlęta mogą mieć trudności z połykaniem, co wymaga specjalistycznych metod karmienia, a czasem nawet wprowadzenia sondy żołądkowej.
Problemy ze wzrokiem również należą do częstych objawów. Dzieci mogą wykazywać brak reakcji na bodźce wzrokowe, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych lub nawet utratę wzroku. U niektórych pacjentów rozwija się jaskra – zwiększone ciśnienie w gałce ocznej, które może dodatkowo pogorszyć widzenie. Zmiany skórne są kolejnym charakterystycznym objawem. Około 40 procent pacjentów rozwija zmiany przypominające odmrożenia, szczególnie na stopach i rękach, zwane chilblains. Mogą również występować siniaki, drobne wybroczyny na skórze oraz żółtaczka u noworodków.
U niektórych dzieci pojawiają się też gorączki bez wyraźnego źródła infekcji, zwane gorączkami sterylnymi. W badaniach obrazowych mózgu widoczne są odkładanie się wapnia w tkance mózgowej oraz utrata istoty białej. Badania płynu mózgowo-rdzeniowego ujawniają zwiększoną liczbę białych krwinek, mimo braku infekcji. W wynikach badań krwi można zaobserwować niedobór płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawień.
Warto zaznaczyć, że nie wszystkie wymienione objawy muszą występować u każdego pacjenta. Niektóre dzieci mają łagodniejszy przebieg choroby z zachowaniem pewnego kontaktu ze światem zewnętrznym i interakcji społecznych. Około 25 procent pacjentów nie dożywa 17 roku życia, jednak dzięki postępom w opiece medycznej i lepszemu zrozumieniu choroby rokowania mogą się różnić w poszczególnych przypadkach.
Ponieważ zespół Aicardiego-Goutièresa jest chorobą genetyczną, nie można jej zapobiec poprzez zmiany stylu życia, szczepienia czy suplementację. Jedynym sposobem ograniczenia ryzyka urodzenia dziecka z tym schorzeniem jest poradnictwo genetyczne dla par, w których rodzinach występowała ta choroba lub które są ze sobą spokrewnione. Testy genetyczne mogą pomóc ustalić, czy rodzice są nosicielami zmutowanych genów odpowiedzialnych za zespół Aicardiego-Goutièresa.
W przypadku par wysokiego ryzyka dostępne są opcje diagnostyki prenatalnej. Badania takie jak amniopunkcja – pobranie płynu owodniowego do analizy – lub biopsja kosmówki – pobranie fragmentu łożyska – mogą ujawnić, czy płód odziedziczy zmutowane geny. Te procedury wykonuje się zazwyczaj w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży i pozwalają rodzicom na podjęcie świadomej decyzji dotyczącej dalszego przebiegu ciąży.
Dla rodzin z historią zespołu Aicardiego-Goutièresa istnieje również możliwość zapłodnienia in vitro z badaniem genetycznym preimplantacyjnym. Ta metoda polega na zapłodnieniu komórki jajowej poza organizmem matki, zbadaniu embrionów pod kątem obecności mutacji, a następnie wszczepieniu do macicy tylko tych, które nie niosą zmutowanych genów. Choć jest to procedura kosztowna i technicznie wymagająca, może być rozważana przez pary, które chcą mieć biologiczne dziecko bez ryzyka przekazania choroby.
Niestety, obecnie nie istnieją żadne znane metody zapobiegania rozwojowi objawów u dziecka, które już odziedziczyło mutacje genetyczne. Badania nad nowymi terapiami są w toku, ale na razie skupiają się one na leczeniu objawów i spowolnieniu postępu choroby, a nie na jej całkowitej prewencji. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie specjalistycznej opieki może jednak pomóc w lepszym zarządzaniu objawami i poprawie jakości życia pacjenta.
Patofizjologia to opis zmian, jakie zachodzą w organizmie na poziomie komórkowym i molekularnym podczas choroby. W przypadku zespołu Aicardiego-Goutièresa kluczową rolę odgrywa nadmierna produkcja interferonu typu I – substancji, która w normalnych warunkach pomaga organizmowi bronić się przed infekcjami wirusowymi. U osób z tym zespołem mutacje genetyczne prowadzą do nieprawidłowego rozpoznawania własnego materiału genetycznego komórek jako obcego, co wywołuje ciągłą i nadmierną odpowiedź immunologiczną.
Ten proces zaczyna się na poziomie molekularnym. Geny odpowiedzialne za zespół Aicardiego-Goutièresa kodują białka zaangażowane w przetwarzanie i usuwanie kwasów nukleinowych – materiału genetycznego komórek. Kiedy te białka nie działają prawidłowo z powodu mutacji, dochodzi do gromadzenia się fragmentów DNA i RNA wewnątrz komórek. Organizm traktuje te nagromadzenia jak sygnał infekcji wirusowej i aktywuje szlaki sygnałowe prowadzące do produkcji interferonu.
Interferon, choć ma ochronne działanie w przypadku prawdziwych infekcji, w tym przypadku działa destrukcyjnie. Wyzwala neurozapalenie – stan zapalny w obrębie układu nerwowego, który prowadzi do uszkodzenia neuronów i komórek glejowych, które wspierają i chronią komórki nerwowe. Szczególnie narażona jest istota biała mózgu, gdzie dochodzi do demielinizacji, czyli utraty osłonki mielinowej wokół włókien nerwowych. Ta osłonka jest niezbędna do szybkiego przekazywania impulsów nerwowych, a jej uszkodzenie powoduje zaburzenia w komunikacji między różnymi częściami mózgu.
W mózgu dochodzi również do odkładania się wapnia, widocznego w badaniach obrazowych jako zwapnienia śródczaszkowe. Ten proces jest wynikiem przewlekłego stanu zapalnego i może dodatkowo zakłócać prawidłowe funkcjonowanie tkanki nerwowej. Ponadto stan zapalny prowadzi do zaburzenia bariery krew-mózg – specjalnej struktury, która w normalnych warunkach chroni mózg przed szkodliwymi substancjami krążącymi we krwi. Uszkodzenie tej bariery umożliwia przenikanie komórek zapalnych i substancji prozapalnych do tkanki mózgowej, co pogłębia proces chorobowy.
Nadmierna produkcja interferonu wpływa nie tylko na układ nerwowy, ale również na inne narządy i układy. W skórze prowadzi do zmian zapalnych przypominających odmrożenia. W układzie krwiotwórczym może powodować niedobór różnych rodzajów komórek krwi, w tym płytek krwi odpowiedzialnych za krzepnięcie. W wątrobie i śledzionie dochodzi do zwiększenia aktywności układu odpornościowego, co objawia się powiększeniem tych narządów i podwyższonymi markerami zapalnymi we krwi.
Cały ten złożony proces przypomina w pewnym stopniu mechanizmy występujące w chorobach autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, gdzie układ odpornościowy również błędnie atakuje własne tkanki organizmu. Ta podobieństwo patofizjologiczna sprawia, że niektóre leki stosowane w chorobach autoimmunologicznych są obecnie testowane jako potencjalne terapie w zespole Aicardiego-Goutièresa. Badania nad nowymi metodami leczenia koncentrują się właśnie na blokowaniu nadmiernej produkcji interferonu lub neutralizowaniu jego działania na komórki.
Ten poradnik ma pomóc Ci zrozumieć schorzenie. Nie zastąpi rozmowy z lekarzem, który najlepiej zna Twoją sytuację.
Opowiedz nam o swoim schorzeniu – przeszukamy wszystkie badania w Europie i skontaktujemy Cię z właściwym ośrodkiem.
