Choroby rzadkie
Badane cząsteczki
Lokalizacje
Badania z rekrutacją w toku są na początku listy
2 badania kliniczne w tym schorzeniu
Badanie nad tirzepatydem w leczeniu zespołu Wolframa typu 1 u pacjentów
WłochyBadanie skuteczności kwasu walproinowego i walproinianu sodu u pacjentów z zespołem Wolframa
FrancjaW skrócie
Zespół Wolframa to rzadka choroba genetyczna, która zwykle pojawia się w dzieciństwie i postępuje przez całe życie. Pierwszymi objawami są najczęściej cukrzyca i problemy ze wzrokiem przed 15. rokiem życia, a z czasem dochodzi do uszkodzenia mózgu i innych narządów.
Zespół Wolframa to rzadka choroba genetyczna. Jest to postępująca choroba neurodegeneracyjna – czyli taka, w której dochodzi do stopniowego uszkadzania i obumierania komórek nerwowych – która powoduje uszkodzenie mózgu i innych tkanek w organizmie. Seria objawów zazwyczaj pojawia się w dzieciństwie i trwa do dorosłości. Cukrzyca i zmiany w widzeniu przed 15. rokiem życia to zazwyczaj pierwsze objawy. Z czasem upośledzona funkcja mózgu może prowadzić do przedwczesnej śmierci.
Zespół Wolframa jest również znany jako DIDMOAD – skrót od angielskich nazw jego czterech najczęstszych objawów: moczówki prostej (Diabetes Insipidus), cukrzycy (Diabetes Mellitus), zaniku nerwu wzrokowego (Optic Atrophy) i głuchoty (Deafness). Choroba ta dotyka wielu układów w organizmie i charakteryzuje się zanikiem nerwu wzrokowego – czyli uszkodzeniem nerwów przenoszących informacje z oczu do mózgu – oraz wysokim poziomem cukru we krwi spowodowanym niedoborem hormonu zwanego insuliną.
Lekarze zidentyfikowali dwa geny związane z zespołem Wolframa. Geny to sekwencje DNA, które niosą informacje genetyczne. Osoby z zespołem Wolframa mają zmiany (mutacje) w swoich genach.
Lekarze klasyfikują zespół Wolframa na podstawie tego, który gen jest dotknięty chorobą:
Gen WFS1 koduje białko zwane wolframiną, które znajduje się w błonie retikulum endoplazmatycznego – struktury wewnątrz komórek odpowiedzialnej za produkcję i przetwarzanie białek. Utrata funkcji wolframiny prowadzi do stresu w retikulum endoplazmatycznym i zaburzeń w funkcjonowaniu mitochondriów, co prowadzi do dysfunkcji i śmierci komórek w wielu narządach – zaczynając od komórek beta w trzustce, potem neuronów w układzie wzrokowym, słuchowym i w całym organizmie.
Aby przekazać zespół Wolframa, zazwyczaj oboje biologicznych rodziców muszą być nosicielami tej samej mutacji genu. Jednak w niektórych przypadkach osoba może odziedziczyć zespół Wolframa typu 1, gdy tylko jedno z rodziców ma mutację. Oznacza to, że choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny – dziecko musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców, aby rozwinąć chorobę, chociaż opisano również przypadki dziedziczenia autosomalnego dominującego. Ryzyko powtórzenia się choroby u dzieci wynosi 25 procent.
Ponieważ zespół Wolframa jest tak rzadki, lekarze nie wiedzą dokładnie, jak często występuje. Jedno z badań szacuje, że zespół Wolframa dotyka 1 na 770 000 osób w Wielkiej Brytanii. Badania z innych krajów sugerują, że może być bardziej powszechny na obszarach, gdzie małżeństwa zawierane są między bliskimi krewnymi. W Stanach Zjednoczonych szacuje się, że zespół Wolframa dotyka około 3000 osób, przy czym zespół typu 1 występuje częściej niż typu 2.
Cukrzyca jest zazwyczaj pierwszym objawem zespołu Wolframa i jest zwykle rozpoznawana około 6. roku życia. Prawie każda osoba z zespołem Wolframa, która rozwija cukrzycę, wymaga terapii zastępczej insuliną. Cukrzyca związana z zespołem Wolframa jest uzależniona od insuliny, ale różni się od cukrzycy typu 1 tym, że pojawia się wcześniej i nie jest chorobą autoimmunologiczną, w której organizm niszczy komórki produkujące insulinę.
Zanik nerwu wzrokowego jest często następnym objawem, który się pojawia, zazwyczaj około 11. roku życia. Pierwsze oznaki zaniku nerwu wzrokowego to utrata widzenia barwnego i widzenia bocznego (obwodowego). Z czasem problemy ze wzrokiem pogarszają się, a osoby z zanikiem nerwu wzrokowego zwykle tracą wzrok całkowicie w ciągu około 8 lat od pierwszych objawów. Zanik nerwu wzrokowego oznacza, że nerw wzrokowy stopniowo obumiera, co powoduje ślepotę barw i stopniową utratę wzroku. Każda osoba z zespołem Wolframa w pewnym momencie rozwinie zanik nerwu wzrokowego.
W moczówce prostej przysadka mózgowa, która znajduje się u podstawy mózgu, nie funkcjonuje prawidłowo. To zaburzenie zakłóca uwalnianie hormonu zwanego wazopresyną, który pomaga kontrolować równowagę wodną organizmu i produkcję moczu. Osoby z moczówką prostą odczuwają bardzo silne pragnienie i muszą często oddawać mocz, a ich mocz jest bardzo rozcieńczony. Około 70 procent osób z zespołem Wolframa ma moczówkę prostą.
Około 65 procent osób z zespołem Wolframa ma głuchotę czuciowo-nerwową, która może wahać się od głuchoty od urodzenia do łagodnej utraty słuchu rozpoczynającej się w okresie dojrzewania, która pogarsza się z czasem. Może to obejmować trudności w słyszeniu wysokich dźwięków lub słyszeniu w zatłoczonym pomieszczeniu. Około dwie trzecie osób z zespołem Wolframa będzie miało utratę słuchu, a około jeden na czterech będzie potrzebował aparatu słuchowego.
Od 60 do 90 procent osób z zespołem Wolframa ma problemy z drogami moczowymi. Może to powodować moczenie nocne, częste oddawanie moczu i utratę kontroli nad pęcherzem. Nawet gdy objawy cukrzycy są kontrolowane, te problemy mogą nadal występować, ponieważ są spowodowane problemem z układem moczowym. Około dwie trzecie osób z zespołem Wolframa ma problemy z nerkami.
Dysfunkcja przysadki mózgowej może również powodować hipogonadyzm u mężczyzn – stan, w którym organizm nie produkuje wystarczającej ilości hormonu płciowego testosteronu. Brak testosteronu związany z hipogonadyzmem wpływa na wzrost i rozwój płciowy.
Problemy neurologiczne mogą obejmować utratę równowagi, nagłe skurcze mięśni, utratę smaku i węchu, problemy z oddychaniem i depresję. Około jedna czwarta osób z zespołem Wolframa może mieć problemy ze zdrowiem psychicznym. Inne objawy mogą obejmować lęk, agresję, utratę odruchu wymiotnego/dławienie się, bezdechy senneee i w skrajnych przypadkach skoliozę. Bycie w spektrum autyzmu również wydaje się być częściej wspominane przez rodziców osób dotkniętych chorobą.
Zmęczenie jest kolejnym powszechnym objawem. Jeśli osoba z zespołem Wolframa była na zewnątrz lub wykonywała jakąkolwiek aktywność, zwykle potrzebuje drzemki później. Niektórzy chorzy mają problemy z regulacją temperatury ciała, co oznacza, że zawsze odczuwają gorąco. Nawet zimą będą nosić szorty i koszulkę.
Zespół Wolframa jest spowodowany mutacjami w genach WFS1 lub CISD2. Geny te są odpowiedzialne za produkcję białek, które odgrywają kluczową rolę w funkcjonowaniu i przetrwaniu komórek. Mutacje w tych genach zakłócają normalne procesy komórkowe, prowadząc do szerokiego zakresu objawów związanych z zespołem Wolframa.
Większość osób z zespołem Wolframa ma mutacje w genie WFS1. Utrata funkcji wolframiny prowadzi do stresu retikulum endoplazmatycznego i upośledzenia dynamiki mitochondriów, co prowadzi do dysfunkcji i śmierci komórek wielu narządów – zaczynając od komórek beta w trzustce, następnie neuronów w układzie wzrokowym, słuchowym i w całym ciele. Ze względu na wyraźny związek między mutacjami WFS1 a stresem retikulum endoplazmatycznego, zespół Wolframa jest uważany za prototypowe zaburzenie stresu retikulum endoplazmatycznego.
Rozpoznanie zespołu Wolframa obejmuje kombinację oceny klinicznej, badań obrazowych i testów genetycznych. Lekarz będzie:
W 1995 roku opracowano kryteria diagnostyczne na podstawie profili 45 pacjentów. Choroba została po raz pierwszy opisana u czwórki rodzeństwa w 1938 roku przez doktora Dona J. Wolframa.
Testy genetyczne mogą potwierdzić diagnozę poprzez identyfikację mutacji w genach WFS1 lub CISD2. Ponieważ wielu lekarzy nigdy nie widziało osoby z zespołem Wolframa ze względu na jego rzadkość, prawidłowa diagnoza może być wyzwaniem.
Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia, które mogą opóźnić lub odwrócić postęp zespołu Wolframa. Jednakże starannie monitorowanie kliniczne i opieka wspierająca mogą pomóc złagodzić cierpienie pacjentów i poprawić ich jakość życia.
Zespół Wolframa wymaga podejścia wielodyscyplinarnego, aby został skutecznie leczony. Szybka diagnoza zmniejsza zachorowalność i śmiertelność poprzez zapobieganie i leczenie powikłań. Leczenie koncentruje się na zarządzaniu poszczególnymi objawami:
Teraz wiemy, że jeśli osoba może utrzymywać poziom cukru we krwi jak najbardziej normalny poprzez dietę i leki doustne, jej komórki będą mniej zestresowane i miejmy nadzieję, że będzie mogła zachować funkcję trzustki i nerwu wzrokowego dłużej.
Rokowanie w zespole Wolframa jest obecnie słabe. Wiele osób umiera przedwcześnie z ciężkim upośledzeniem neurologicznym. Średnia długość życia wynosi od 30 do 40 lat, chociaż może się to różnić w zależności od stanu zdrowia osoby dotkniętej chorobą i nasilenia zespołu. Śmierć następuje w średnim wieku 39 lat, a główną przyczyną jest niewydolność oddechowa w wyniku zaniku pnia mózgu i neurodegeneracji.
Choroba postępuje przez całe życie, a ostatecznie upośledzona funkcja mózgu może prowadzić do wczesnej śmierci. Objawy i postęp choroby różnią się znacznie u poszczególnych osób. Objawy i harmonogram są unikalne dla każdego – nie ma jednego wzorca. Niektóre objawy są jednak powszechne we wszystkich przypadkach: problemy ze wzrokiem i słuchem, cukrzyca i przytłaczające zmęczenie.
Badania nad zespołem Wolframa oferują nadzieję na nowe opcje leczenia w przyszłości. Ponieważ jest to choroba monogenowa – spowodowana mutacją w pojedynczym genie – zespół Wolframa stanowi doskonały model do badania mechanizmów stresu retikulum endoplazmatycznego i tego, jak ten stan prowadzi do śmierci komórek, w porównaniu z innymi powszechnymi chorobami, w których wiele czynników współdziała, aby wytworzyć objawy choroby.
Zespół Wolframa jest również ważnym prototypem choroby do identyfikowania leków i cząsteczek związanych z homeostazą retikulum endoplazmatycznego. Dowody wskazują, że określone choroby metaboliczne (cukrzyca typu 1 i typu 2), choroby neurodegeneracyjne, miażdżyca, choroby zapalne, a także rak są ściśle związane z dysfunkcją retikulum endoplazmatycznego.
Strategie terapeutyczne w zespole Wolframa opierają się na repozycjonowaniu leków – czyli badaniu zatwierdzonych leków pod kątem nowych wskazań terapeutycznych – w celu zatrzymania postępu choroby poprzez zmniejszenie stresu retikulum endoplazmatycznego.
Utworzono Międzynarodowy Rejestr i Badanie Kliniczne Zespołu Wolframa na Uniwersytecie Waszyngtońskim, mające na celu gromadzenie materiałów biologicznych do identyfikacji biomarkerów, zrozumienia molekularnego i danych o naturalnej historii choroby od pacjentów z zespołem Wolframa. Ten rejestr i związane z nim badania kliniczne dostarczyły cennych informacji na temat informacji genetycznych, naturalnego przebiegu choroby i związanych z nią chorób współistniejących.
Badacze prowadzili badania przedkliniczne, które stanowią podstawę dla potencjalnych terapii. Na przykład, badano dantrolenu, istniejący lek zatwierdzony przez FDA, który stabilizuje poziomy wapnia w retikulum endoplazmatycznym, do stosowania w leczeniu zespołu Wolframa. Badania wykazały, że dantrolenu może powstrzymać śmierć i dysfunkcję komórek w modelach mysich zespołu Wolframa i może zapobiegać śmierci komórek w neuronalnych komórkach prekursorowych pochodzących z iPSC pacjentów z zespołem Wolframa.
Prowadzono badanie kliniczne fazy 1b/2 w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności sodu dantrolenum w leczeniu pacjentów pediatrycznych i dorosłych z zespołem Wolframa. Ponadto oceniano skuteczność sodu dantrolenum na kardynalne objawy zespołu Wolframa, w tym ostrość wzroku, pozostałe funkcje komórek beta i funkcje neurologiczne.
FDA i Komisja Europejska przyznały status leku sierocego dla AMX0035 w leczeniu zespołu Wolframa odpowiednio w listopadzie 2020 i sierpniu 2024 roku. Rozpoczęto badanie HELIOS, 12-uczestnikowe, jednoośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie kliniczne fazy 2 zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa AMX0035 u osób z zespołem Wolframa.
Obecnie nie ma zatwierdzonych terapii dla około 3000 osób w Stanach Zjednoczonych i wielu innych na całym świecie żyjących z zespołem Wolframa. To podkreśla pilną potrzebę opracowania nowych metod leczenia zespołu Wolframa.
Ten poradnik ma pomóc Ci zrozumieć schorzenie. Nie zastąpi rozmowy z lekarzem, który najlepiej zna Twoją sytuację.
Opowiedz nam o swoim schorzeniu – przeszukamy wszystkie badania w Europie i skontaktujemy Cię z właściwym ośrodkiem.
