Niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych

Czym jest niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych

Niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych, w skrócie LAD (od angielskiej nazwy Leukocyte Adhesion Deficiency), to rzadkie zaburzenie odpornościowe, które znacząco upośledza zdolność organizmu do zwalczania infekcji1. Schorzenie to wynika z wady genetycznej, która uniemożliwia białym krwinkom, zwłaszcza leukocytom (czyli białym krwinkom odpowiedzialnym za obronę przed zakażeniami), prawidłowe poruszanie się i przyleganie do ścian naczyń krwionośnych2.

W normalnych warunkach białe krwinki przemieszczają się przez krew i przylegają do ścian naczyń krwionośnych, aby dotrzeć do miejsc zakażenia lub urazu. W przypadku LAD proces przylegania jest uszkodzony, co oznacza, że komórki odpornościowe nie mogą wydostać się z naczyń krwionośnych i dotrzeć do miejsc, gdzie są najbardziej potrzebne3. W efekcie organizm nie jest w stanie skutecznie reagować na bakteryjne i grzybicze zakażenia.

LAD jest pierwotnym niedoborem odporności, co oznacza, że jest to wrodzone zaburzenie układu odpornościowego, dotyczące zarówno limfocytów B, jak i limfocytów T1. Choroba ta występuje niezwykle rzadko – szacuje się, że dotyka około jednej osoby na milion ludzi na całym świecie4. W literaturze medycznej opisano co najmniej 300 przypadków tego schorzenia4.

Rodzaje niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych

Lekarze wyróżniają trzy główne typy niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych, które różnią się przyczyną molekularną i charakterystyką kliniczną5. Każdy typ wynika z uszkodzenia innych białek zaangażowanych w proces przylegania leukocytów.

LAD typu 1 jest najczęstszą postacią choroby i jest spowodowany niedoborem lub wadliwą strukturą białka CD18, które jest częścią rodziny białek zwanych integrynami beta-23. Typ ten powstaje w wyniku mutacji w genie ITGB2, który odpowiada za produkcję CD184. Ciężkość choroby w LAD typu 1 jest bezpośrednio związana z poziomem ekspresji CD18 na powierzchni komórek – gdy poziom ten jest niższy niż 1% normy, dochodzi do zagrażających życiu zakażeń już w niemowlęctwie5.

LAD typu 2 jest wywołany wadliwą fukozylacją, czyli nieprawidłowym dodawaniem cząsteczek fukozy do białek. Wynika to z mutacji w genie transportera GDP-fukozy5. W tym typie dochodzi do braku sfukozylowanych ligandów węglowodanowych dla selektyn, co również uniemożliwia prawidłowe przyleganie leukocytów3.

LAD typu 3 powstaje w wyniku mutacji w genie FERMT3, który koduje białko kindlin-3 w komórkach krwiotwórczych3. Ten typ charakteryzuje się wadliwą aktywacją wszystkich integryn beta (1, 2 i 3), co oprócz problemów immunologicznych powoduje również problemy z krzepnięciem krwi, przypominające chorobę zwaną trombastenia Glanzmanna6.

Przyczyny i dziedziczenie

Niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny3. Oznacza to, że aby dziecko rozwinęło tę chorobę, musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców. Rodzice zwykle są bezobjawowymi nosicielami choroby – posiadają jedną prawidłową i jedną zmutowaną kopię genu, co wystarcza do prawidłowego funkcjonowania ich układu odpornościowego.

Gdy oboje rodzice są nosicielami, przy każdej ciąży istnieje 25% prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z LAD, 50% szans na narodziny dziecka będącego nosicielem (jak rodzice) oraz 25% szans na dziecko z dwoma prawidłowymi kopiami genu7. Choroba dotyczy zarówno dziewczynek, jak i chłopców.

Wadliwe geny powodują, że na powierzchni białych krwinek brakuje określonych białek, które normalnie pomagają komórkom w poruszaniu się i przyleganiu do ścian naczyń krwionośnych oraz obcych komórek7. Te białka adhezyjne – takie jak integryny czy selektyny – są niezbędne do interakcji między komórkami, przyczepiania się do ściany naczyń krwionośnych, przemieszczania się komórek oraz współdziałania z fragmentami układu dopełniacza3.

Niedobory tych białek upośledzają zdolność granulocytów (rodzaju białych krwinek) i limfocytów do migracji z przestrzeni wewnątrznaczyniowej, uczestniczenia w reakcjach cytotoksycznych oraz pochłaniania bakterii3. W rezultacie organizm nie może skutecznie zwalczać patogenów, zwłaszcza bakterii i grzybów.

Objawy i przebieg choroby

Objawy niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych zwykle pojawiają się już w niemowlęctwie3. Jednym z pierwszych charakterystycznych znaków LAD jest opóźnione odpadnięcie kikuta pępowiny po urodzeniu4. U zdrowych noworodków kikut pępowiny normalnie odpada w ciągu pierwszych dwóch tygodni życia, podczas gdy u niemowląt z LAD typu 1 zazwyczaj następuje to dopiero po trzech tygodniach lub później4. Ponadto u dotkniętych niemowląt często występuje zapalenie kikuta pępowiny (omfalitis) spowodowane zakażeniem bakteryjnym4.

U ciężko dotkniętych niemowląt występują nawracające lub postępujące martwicze zakażenia tkanek miękkich wywołane przez bakterie gronkowcowe i gram-ujemne3. Zakażenia bakteryjne i grzybicze najczęściej dotyczą skóry i błon śluzowych, takich jak wilgotna wyściółka nosa i jamy ustnej4. Częste są też zakażenia takie jak zapalenie płuc, posocznica i zakażenia skóry6.

Charakterystyczną cechą LAD typu 1 jest brak tworzenia się ropy w miejscach zakażenia1. Ropę tworzą zazwyczaj martwe białe krwinki, które zgromadziły się w miejscu infekcji, ale gdy leukocyty nie mogą dotrzeć do tego miejsca, nie powstaje ona4. Zakażenia często rozprzestrzeniają się na duży obszar, a rany gają się bardzo wolno, co może prowadzić do dodatkowych zakażeń4.

W dzieciństwie u osób z tym schorzeniem rozwija się ciężkie zapalenie dziąseł (zapalenie dziąseł) i innych tkanek wokół zębów (periodontitis), co często prowadzi do utraty zarówno zębów mlecznych, jak i stałych4. Zakażenia stają się coraz trudniejsze do opanowania i mogą prowadzić do martwicy tkanek3.

Charakterystyczną cechą laboratoryjną jest leukocytoza, czyli bardzo wysoki poziom białych krwinek we krwi, często osiągający 50 000-100 000 komórek na mikrolitr6. Co ważne, podwyższony poziom leukocytów utrzymuje się nawet między zakażeniami3. Dzieje się tak dlatego, że białe krwinki nie mogą opuścić krwioobiegu i dotrzeć do tkanek.

U dzieci z jedną z postaci LAD często obserwuje się również opóźniony rozwój intelektualny i fizyczny7. Mniej ciężko dotknięte niemowlęta mogą mieć niewiele poważnych zakażeń i mogą przeżyć do dorosłości bez leczenia3.

Rozpoznanie choroby

Rozpoznanie niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych opiera się na szczegółowym badaniu krwi i specjalistycznych testach immunologicznych. Należy rozważyć to schorzenie u każdego niemowlęcia (zarówno dziewczynki, jak i chłopca) z nawracającymi zakażeniami skóry i płuc, opóźnionym odpadnięciem kikuta pępowiny i zapaleniem pępka oraz bardzo wysoką liczbą leukocytów w morfologii krwi8.

Podstawowym badaniem jest morfologia krwi, która wykazuje charakterystyczną leukocytozę7. Następnie wykonuje się specjalistyczne badania krwi, w tym analizę białek na powierzchni białych krwinek za pomocą metody zwanej cytometrią przepływową7. Badanie to pozwala dokładnie zmierzyć, ile białek adhezyjnych, takich jak CD18 i CD11, znajduje się na powierzchni leukocytów.

Diagnozę potwierdza się poprzez wykazanie zmniejszonej lub nieobecnej ekspresji CD18 i CD11 na powierzchni komórek8. W LAD typu 1 ciężka postać występuje, gdy ekspresja CD18 wynosi mniej niż 2% normy, podczas gdy łagodna do umiarkowana postać występuje, gdy ekspresja CD18 wynosi 2-30% normy8.

Sekwencjonowanie genu integryny beta-2 (ITGB2) lub innych odpowiednich genów może zapewnić ostateczną diagnozę8. Badania genetyczne są również zalecane dla rodzeństwa, aby określić, czy również są dotknięci chorobą lub są nosicielami7.

Leczenie i postępowanie

Leczenie niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych wymaga kompleksowego podejścia. Zakażenia bakteryjne wymagają agresywnej antybiotykoterapii pierwszego rzutu, często z zastosowaniem leków podawanych dożylnie9. Pacjenci z LAD typu 1 są narażeni na zakażenia grzybicze wywołane przez grzyby z rodzaju Candida ze względu na częstą potrzebę stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania9.

Przeszczepienie komórek macierzystych jest terapią z wyboru dla LAD, szczególnie w ciężkim LAD typu 1 z ekspresją CD18 poniżej 1%, i charakteryzuje się bardzo wysokim wskaźnikiem powodzenia9. Dawcami mogą być osoby spokrewnione i zgodne pod względem HLA, dawcy haploidentyczni (częściowo zgodni) lub niespokrewnieni dawcy zgodni9. Jednak nie wszyscy pacjenci kwalifikują się do wczesnego przeszczepienia.

Inne metody leczenia wspomagającego obejmują antybiotyki profilaktyczne (zapobiegawcze), interferon gamma oraz transfuzje leukocytów, chociaż wykazały one ograniczone lub żadne znaczące korzyści9. Po początkowej diagnozie i stabilizacji pacjenci z LAD typu 1 mogą zazwyczaj kontynuować przyjmowanie antybiotyków pozajelitowych w warunkach domowych9.

LAD typu 2 można zazwyczaj leczyć ambulatoryjnie9. Istnieją również opisy długoterminowego postępowania z LAD typu 3 bez przeszczepienia komórek macierzystych, chociaż takie przypadki wymagają starannego monitorowania i leczenia zarówno problemów immunologicznych, jak i problemów z krwotokiem10.

Ważnym elementem opieki jest wsparcie psychologiczne dla rodziców i rodzin dzieci z LAD1. Poradnictwo i edukacja pomagają rodzinom zrozumieć chorobę, jej leczenie i perspektywy długoterminowe.

Rokowanie i długoterminowe perspektywy

Rokowanie dla pacjentów z niedoborem leukocytarnych cząstek adhezyjnych zależy w dużej mierze od stopnia niedoboru białek adhezyjnych i czasu rozpoczęcia odpowiedniego leczenia. Ciężkość choroby koreluje ze stopniem niedoboru3.

W przypadku ciężkiej postaci LAD typu 1, gdy ekspresja CD18 jest mniejsza niż 1% normy, pacjenci cierpią na wczesne zakażenia i często umierają w niemowlęctwie8. Bez skutecznego leczenia przeszczepem komórek macierzystych większość dzieci z ciężką postacią choroby umiera przed ukończeniem 5 roku życia7. Ze względu na nawracające zakażenia, długość życia osób z LAD typu 1 jest często znacznie skrócona4.

Łagodna do umiarkowanej postać występuje, gdy ekspresja CD18 wynosi 2-30% normy – pacjenci mają mniej poważnych zakażeń i zazwyczaj przeżywają do dorosłości8. Jednak należy zauważyć, że tylko 25% pacjentów z łagodniejszą postacią przeżywa powyżej 40 roku życia8.

Przeszczepienie komórek macierzystych znacząco poprawia rokowanie. Uważa się, że brak ekspresji CD11a/CD18 na limfocytach może pomóc w pomyślnym przyjęciu przeszczepu i może również zmniejszyć ryzyko choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi9.

Pacjenci wymagają długoterminowej opieki medycznej i monitorowania. Podstawą terapii pozostaje szybkie i agresywne leczenie zakażeń odpowiednimi antybiotykami8. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia są kluczowe dla poprawy wyników i zapobiegania ciężkim zakażeniom.