Niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych Podstawowe informacje

Epidemiologia

Niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych jest chorobą niezwykle rzadką. Szacuje się, że występuje u około jednej osoby na milion ludzi na całym świecie1. Oznacza to, że w kraju liczącym kilkadziesiąt milionów mieszkańców możemy spodziewać się zaledwie kilkudziesięciu przypadków w ciągu życia całego pokolenia. W literaturze naukowej opisano co najmniej 300 przypadków tego schorzenia, co pozwala lekarzom lepiej rozumieć jego przebieg i sposoby leczenia2.

Choroba ta najczęściej ujawnia się w okresie niemowlęcym, często już w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia. To właśnie niemowlęta i małe dzieci stanowią główną grupę diagnozowanych pacjentów, ponieważ objawy są na tyle charakterystyczne i poważne, że wzbudzają niepokój rodziców i lekarzy już we wczesnym stadium rozwoju dziecka. Warto podkreślić, że choroba ta nie ma szczególnego związku z płcią – dotyka zarówno chłopców, jak i dziewczynki w podobnym stopniu3.

Niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych nie wykazuje wyraźnej preferencji geograficznej ani etnicznej, jednak częściej diagnozowany jest w populacjach, gdzie małżeństwa między krewnymi są bardziej powszechne. Wynika to z dziedziczenia autosomalnego recesywnego, co oznacza, że choroba ujawnia się, gdy dziecko odziedziczy wadliwy gen od obojga rodziców. W społecznościach z większym stopniem pokrewieństwa między rodzicami prawdopodobieństwo takiej sytuacji wzrasta.

Przyczyny

Niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych ma charakter genetyczny i jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że aby choroba się ujawniła, dziecko musi otrzymać wadliwą kopię genu od obojga rodziców. Rodzice, którzy są nosicielami jednej zmutowanej kopii genu, zazwyczaj sami nie chorują, ale mogą przekazać wadliwy gen potomstwu4.

Wyróżnia się trzy główne typy niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych, z których każdy jest spowodowany mutacją w innym genie. Najczęstszy typ, zwany LAD typu 1, wynika z mutacji w genie ITGB2, który koduje białko CD18. To białko jest częścią rodziny integryn beta-2, które działają jak molekularne kleje, pozwalając białym krwinkom przyczepiać się do ścian naczyń krwionośnych i przechodzić przez nie do tkanek2. Gdy to białko jest nieobecne lub nie działa prawidłowo, białe krwinki krążą we krwi, ale nie mogą opuścić naczyń i dotrzeć do miejsca infekcji.

LAD typu 2 jest spowodowany mutacją w genie transportera GDP-fukozy (SLC35C1), co prowadzi do braku fukozylowanych ligandów węglowodanowych dla selektyn. Te cząsteczki są niezbędne w początkowej fazie toczenia się leukocytów po ścianie naczynia krwionośnego5. LAD typu 3 to najrzadszy wariant, wywołany mutacją w genie FERMT3, który koduje białko kindlin-3 w komórkach krwiotwórczych. Ta mutacja upośledza aktywację wszystkich typów integryn beta, co prowadzi nie tylko do problemów z odpornością, ale także do zaburzeń krzepnięcia krwi podobnych do choroby Glanzmann6.

Warto zaznaczyć, że nie ma żadnych czynników środowiskowych ani stylu życia, które mogłyby wywołać tę chorobę. Jest to wyłącznie problem genetyczny, który można wykryć już na etapie badań prenatalnych lub badań genetycznych u rodzeństwa po zdiagnozowaniu pierwszego przypadku w rodzinie.

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych jest dziedziczenie genetyczne. Jeśli oboje rodzice są nosicielami wadliwego genu, istnieje 25-procentowe prawdopodobieństwo, że ich dziecko urodzi się z tą chorobą. Każde kolejne dziecko tych rodziców ma takie samo ryzyko, niezależnie od tego, czy wcześniejsze dzieci były chore czy zdrowe7.

Rodziny, w których występują małżeństwa między krewnymi, mają zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z niedoborem leukocytarnych cząstek adhezyjnych. Wynika to z faktu, że spokrewnieni rodzice mają większą szansę na posiadanie tych samych mutacji genowych, które mogą być rzadkie w ogólnej populacji, ale wspólne w obrębie rodziny. Dlatego w takich rodzinach szczególnie zaleca się konsultacje genetyczne przed planowaniem potomstwa.

Jeśli w rodzinie już wcześniej zdiagnozowano przypadek niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych, rodzeństwo chorego dziecka powinno być przebadane genetycznie, nawet jeśli nie wykazuje objawów. Wczesne wykrycie nosicielstwa lub choroby pozwala na lepsze planowanie opieki medycznej i może uchronić przed poważnymi powikłaniami7.

Inaczej niż w przypadku wielu innych chorób, w niedoborze leukocytarnych cząstek adhezyjnych nie ma czynników środowiskowych ani związanych ze stylem życia, które zwiększałyby ryzyko zachorowania. Choroba ta jest obecna od urodzenia i nie można jej nabyć poprzez zakażenie, ekspozycję na substancje chemiczne czy niewłaściwe odżywianie. Niemniej jednak, po zdiagnozowaniu choroby, pewne czynniki mogą nasilać jej objawy – na przykład narażenie na środowiska o wysokim ryzyku infekcji lub brak odpowiedniej higieny może prowadzić do częstszych i poważniejszych zakażeń.

Objawy

Objawy niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych zazwyczaj pojawiają się już w okresie niemowlęcym i są związane z niemożnością skutecznej obrony organizmu przed bakteriami i grzybami. Jednym z najbardziej charakterystycznych wczesnych objawów jest opóźnione odpadnięcie kikuta pępowiny po urodzeniu. W normalnych warunkach kikut pępowinowy odpada samodzielnie w ciągu pierwszych dwóch tygodni życia, ale u niemowląt z niedoborem leukocytarnych cząstek adhezyjnych może to zająć trzy tygodnie lub dłużej. Dodatkowo, często dochodzi do omfalitis, czyli zapalenia kikuta pępowinowego, które jest spowodowane infekcją bakteryjną2.

Dzieci z tym schorzeniem cierpią na nawracające infekcje tkanek miękkich, takich jak skóra, dziąsła i mięśnie. Infekcje te mogą się szybko rozprzestrzeniać i prowadzić do martwicy tkanek, czyli obumierania tkanki. Charakterystyczną cechą tych infekcji jest brak tworzenia się ropy, mimo że organizm jest atakowany przez bakterie. Dzieje się tak dlatego, że granulocyty obojętnochłonne, czyli typ białych krwinek odpowiedzialnych za powstawanie ropy, nie mogą dotrzeć do miejsca zakażenia6.

W okresie dzieciństwa pacjenci z niedoborem leukocytarnych cząstek adhezyjnych często rozwijają ciężkie zapalenie dziąseł i zapalenie tkanek przyzębia, co może prowadzić do utraty zarówno zębów mlecznych, jak i stałych3. Infekcje w jamie ustnej są szczególnie bolesne i mogą utrudniać jedzenie, co z kolei wpływa na ogólny stan odżywienia i rozwój dziecka.

Rany u osób z tym schorzeniem goją się bardzo wolno, co prowadzi do dodatkowych zakażeń i komplikacji. Nawet drobne zadrapania czy skaleczenia mogą stać się wrotami dla bakterii i prowadzić do rozległych infekcji. Dzieci te są również narażone na poważne infekcje wewnętrzne, takie jak zapalenie płuc, posocznica czy ropnie narządów wewnętrznych5.

Charakterystycznym objawem laboratoryjnym jest leukocytoza, czyli znacznie podwyższona liczba białych krwinek we krwi, często przekraczająca 50 000 komórek na mikrolitr, a czasem nawet 100 000. Ta wysoka liczba utrzymuje się nawet wtedy, gdy nie ma aktywnej infekcji, ponieważ białe krwinki nie mogą opuścić krwioobiegu i gromadzą się we krwi6.

Ciężkość objawów zależy od stopnia niedoboru białka CD18. U niemowląt, u których ekspresja CD18 wynosi mniej niż 1% normy, choroba przybiera postać ciężką z częstymi infekcjami zagrażającymi życiu już w pierwszych miesiącach życia. Większość dzieci z tak ciężką postacią choroby umiera przed ukończeniem piątego roku życia, jeśli nie otrzymają skutecznego leczenia w postaci przeszczepienia komórek macierzystych7. Z drugiej strony, osoby z łagodniejszą postacią, u których ekspresja CD18 wynosi od 2 do 30% normy, mają mniej poważne infekcje i mogą przeżyć do dorosłości bez przeszczepu, choć tylko około 25% z nich dożywa czterdziestego roku życia.

Zapobieganie

Ze względu na genetyczne podłoże niedoboru leukocytarnych cząstek adhezyjnych, nie ma sposobu, aby zapobiec wystąpieniu tej choroby u dziecka, które odziedziczyło wadliwe geny od obojga rodziców. Istnieją jednak możliwości, które pozwalają rodzinom na świadome planowanie rodzicielstwa i wczesne wykrycie choroby.

Dla rodzin, w których jedno dziecko zostało już zdiagnozowane z niedoborem leukocytarnych cząstek adhezyjnych, zaleca się konsultację genetyczną. Specjalista z zakresu genetyki może przeprowadzić testy u rodziców, aby potwierdzić, że są nosicielami mutacji, oraz omówić ryzyko wystąpienia choroby u przyszłych dzieci. Badania genetyczne mogą być również wykonane u rodzeństwa, aby wykryć ewentualne nosicielstwo lub wczesne stadium choroby, zanim pojawią się objawy7.

W przypadku kolejnych ciąż możliwe jest przeprowadzenie badań prenatalnych, takich jak amniopunkcja czy biopsja kosmówki, które mogą wykryć mutacje genetyczne u rozwijającego się płodu. Takie informacje pozwalają rodzicom na podjęcie świadomych decyzji dotyczących ciąży i przygotowanie się na opiekę nad dzieckiem z tym schorzeniem.

Po urodzeniu dziecka z niedoborem leukocytarnych cząstek adhezyjnych, kluczowe znaczenie ma zapobieganie infekcjom. Rodzice i opiekunowie powinni być szczególnie czujni w kwestii higieny – regularne mycie rąk, unikanie kontaktu z osobami chorymi oraz dbałość o czystość otoczenia dziecka mogą znacząco zmniejszyć ryzyko zakażeń. Warto również unikać miejsc o dużym zagęszczeniu ludzi, szczególnie w okresach wzmożonej zachorowalności na choroby zakaźne8.

Lekarze często zalecają profilaktyczne stosowanie antybiotyków, które pomagają chronić pacjentów przed infekcjami bakteryjnymi. Regularne wizyty u dentysty i odpowiednia pielęgnacja jamy ustnej są również istotne, ponieważ infekcje dziąseł i zębów są częstym problemem u osób z niedoborem leukocytarnych cząstek adhezyjnych.

Należy również unikać sytuacji, które mogą prowadzić do ran i urazów skóry, ponieważ każda rana staje się potencjalnym miejscem zakażenia. Dzieci powinny być chronione przed ostrymi przedmiotami, a w przypadku jakichkolwiek uszkodzeń skóry należy natychmiast je oczyścić i opatrzyć pod nadzorem lekarza.

Patofizjologia

Aby zrozumieć, jak niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych wpływa na organizm, warto przyjrzeć się temu, jak w normalnych warunkach działa układ odpornościowy. Białe krwinki, zwane leukocytami, krążą we krwi i stale monitorują organizm w poszukiwaniu infekcji. Gdy bakterie, grzyby czy inne patogeny atakują tkanki, białe krwinki muszą opuścić naczynia krwionośne i przedostać się do miejsca zakażenia, aby zniszczyć intruza1.

Proces ten składa się z kilku kroków. Najpierw leukocyty zwalniają i zaczynają „toczyć się" po wewnętrznej ścianie naczynia krwionośnego dzięki cząsteczkom zwanym selektynami. Następnie następuje aktywacja integryn, które są białkami na powierzchni leukocytów. Po aktywacji integryń leukocyty mocno przyczepiają się do ściany naczynia, a następnie przeciskają się między komórkami śródbłonka i wychodzą do tkanki, gdzie znajduje się ognisko infekcji6.

W niedoborze leukocytarnych cząstek adhezyjnych proces ten jest upośledzone z powodu braku lub niewłaściwego funkcjonowania kluczowych białek adhezyjnych. W LAD typu 1, najbardziej powszechnej formie choroby, problem leży w braku lub wadliwej funkcji integryn beta-2, w tym białek CD11a/CD18, CD11b/CD18 i CD11c/CD18. Bez tych cząsteczek leukocyty nie mogą się mocno przyczepić do ściany naczynia krwionośnego i w efekcie nie są w stanie wyjść z krwioobiegu do tkanek4.

W rezultacie, mimo że liczba białych krwinek we krwi jest wysoka lub nawet bardzo wysoka, te komórki nie docierają tam, gdzie są potrzebne. Bakterie mogą się namnażać bez przeszkód, ponieważ nie ma granulocytów obojętnochłonnych, które mogłyby je pochłonąć i zniszczyć. To również wyjaśnia, dlaczego w miejscach infekcji nie tworzy się ropa – ropa składa się głównie z martwych leukocytów, które dotarły do miejsca zakażenia i zwalczały patogeny. Bez możliwości migracji tych komórek, ropa się nie tworzy.

LAD typu 2 wiąże się z brakiem fukozylowanych ligandów węglowodanowych dla selektyn, co upośledza początkową fazę „toczenia się" leukocytów po ścianie naczynia. Bez tego kroku leukocyty nie mogą przejść do kolejnych etapów migracji. Ten typ choroby często wiąże się również z opóźnionym rozwojem umysłowym i fizycznym u dzieci6.

LAD typu 3 to najrzadszy wariant, w którym dochodzi do wadliwej aktywacji wszystkich typów integryn beta (1, 2 i 3) z powodu mutacji w genie FERMT3 kodującym kindlin-3. Ta forma choroby nie tylko upośledza funkcje odpornościowe, ale również powoduje problemy z płytkami krwi, co prowadzi do nadmiernej krwawliwości podobnej do tej obserwowanej w chorobie Glanzmann5.

Warto również zauważyć, że niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych nie tylko uniemożliwia leukocytom dotarcie do miejsc infekcji, ale także upośledza inne funkcje odpornościowe. Na przykład, zmniejszona jest zdolność do reakcji cytotoksycznych, czyli bezpośredniego zabijania komórek zainfekowanych wirusami czy komórek nowotworowych. Ponadto, upośledzona jest fagocytoza, czyli pochłanianie i niszczenie bakterii przez leukocyty, które mogły dotrzeć do tkanek, co dodatkowo osłabia obronę organizmu6.