Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna Podstawowe informacje

Epidemiologia

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna, znana również jako zespół Oslera-Webera-Rendu, jest zaburzeniem występującym stosunkowo rzadko w populacji. Według dostępnych danych medycznych dotyka ona około 1 osobę na 5000 do 8000 ludzi na całym świecie12. Jest to choroba genetyczna, która może pojawić się w każdej grupie etnicznej i rasowej, niezależnie od pochodzenia geograficznego.

Warto podkreślić, że rzeczywista liczba osób z tym schorzeniem może być znacznie wyższa niż wskazują statystyki. Wielu pacjentów przez długi czas nie otrzymuje prawidłowej diagnozy, ponieważ objawy mogą być mylone z innymi dolegliwościami lub po prostu nie są rozpoznawane jako część jednego schorzenia3. Niektóre dane szacują, że wysoki odsetek osób z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną nie ma postawionej klinicznej diagnozy, co oznacza, że żyją z chorobą nie wiedząc o niej.

Choroba dotyka w równym stopniu mężczyzn i kobiety, a także dzieci ze wszystkich grup rasowych i etnicznych4. W niektórych regionach świata obserwuje się jednak większą częstość występowania tego schorzenia, co wiąże się z tak zwanym efektem założyciela – sytuacją, w której w określonej populacji jeden lub kilku przodków przekazało wadliwy gen większej liczbie potomków5.

Objawy wrodzonej naczyniakowatości krwotocznej mogą pojawić się w różnym wieku, chociaż najczęściej pierwsze oznaki choroby stają się widoczne w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania. Krwawienia z nosa, które są najczęstszym objawem, zwykle rozpoczynają się średnio około 12 roku życia6. Jednak u niektórych osób choroba może objawiać się dopiero w wieku dorosłym, co dodatkowo utrudnia jej rozpoznanie.

Przyczyny

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna jest chorobą genetyczną, co oznacza, że jest przekazywana z rodziców na dzieci poprzez geny. Schorzenie to dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, co w praktyce oznacza, że wystarczy jedna kopia zmienionego genu od jednego z rodziców, aby dziecko rozwinęło chorobę78. Jeśli jedno z rodziców ma wrodzoną naczyniakowatość krwotoczną, każde dziecko ma 50-procentowe ryzyko odziedziczenia tego schorzenia.

Podłożem genetycznym choroby są mutacje w określonych genach. W około 90% przypadków wrodzona naczyniakowatość krwotoczna jest związana z mutacjami w jednym z dwóch głównych genów: ACVRL1 (kodującego receptor kinazy białka morfogenetycznego kości, znanego jako ALK1) lub ENG (kodującego ko-receptor o nazwie endoglina)9. Te geny są odpowiedzialne za produkcję białek znajdujących się w wyściółce naczyń krwionośnych.

U pozostałych 10% pacjentów wykrywa się mutacje w innych genach, w tym SMAD4, który jest częścią kompleksu transkrypcyjnego bezpośrednio aktywowanego przez szlak sygnałowy białek morfogenetycznych kości1011. Istnieje również kilka innych rzadszych genów, w których mutacje mogą prowadzić do rozwoju tej choroby. W sumie zidentyfikowano setki możliwych mutacji w sześciu różnych genach powiązanych z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną4.

Wadliwe geny nie są w stanie produkować prawidłowych białek niezbędnych do prawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych, lub produkują białka nieprawidłowe. W konsekwencji naczynia krwionośne nie rozwijają się normalnie, co prowadzi do powstawania nieprawidłowych połączeń między tętnicami i żyłami, zwanych malformacjami tętniczo-żylnymi (AVMs – arteriovenous malformations). Są to patologiczne struktury, w których krew płynie bezpośrednio z tętnic do żył, omijając drobne naczynia włosowate, czyli kapilary, które normalnie łączą tętnice z żyłami i umożliwiają wymianę tlenu i substancji odżywczych z tkankami.

Czynniki ryzyka

Głównym i zasadniczo jedynym czynnikiem ryzyka rozwoju wrodzonej naczyniakowatości krwotocznej jest posiadanie w rodzinie osoby chorej na to schorzenie. Ponieważ jest to choroba genetyczna dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, osoby, które mają rodzica z tym schorzeniem, są w grupie największego ryzyka12. Prawdopodobieństwo odziedziczenia zmutowanego genu wynosi w takim przypadku 50%, co oznacza, że każde dziecko chorego rodzica ma jednakową szansę na rozwój choroby.

Warto zauważyć, że wrodzona naczyniakowatość krwotoczna nie wybiera płci – może dotyczyć zarówno mężczyzn, jak i kobiet w równym stopniu13. Nie ma również żadnych dowodów, że styl życia, dieta, czy narażenie na określone czynniki środowiskowe mogą zwiększać lub zmniejszać ryzyko rozwoju tego schorzenia u osób, które odziedziczyły wadliwy gen. Choroba rozwija się wyłącznie na podstawie obecności mutacji genetycznej.

Istnieją jednak pewne różnice w manifestacji choroby między różnymi typami genetycznymi. Osoby z mutacją w genie odpowiedzialnym za typ 1 wrodzonej naczyniakowatości krwotocznej mają tendencję do wcześniejszego rozwijania objawów i częściej doświadczają malformacji naczyniowych w płucach i mózgu6. Z kolei typ 2 i typ 3 mogą być związane z wyższym ryzykiem zajęcia wątroby przez nieprawidłowe naczynia.

Kobiety z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną są bardziej narażone na rozwój malformacji naczyniowych w wątrobie niż mężczyźni8. To przykład, jak pewne czynniki biologiczne mogą wpływać na sposób, w jaki choroba się objawia, chociaż nie zmieniają one fundamentalnego ryzyka jej wystąpienia.

Asymptomatyczne dzieci, które mają rodzica z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną, powinny być traktowane jako osoby potencjalnie chore, dopóki testy genetyczne nie wykluczą choroby9. Dzieje się tak dlatego, że wiele klinicznych objawów schorzenia może rozwinąć się dopiero w późniejszym okresie życia, co oznacza, że brak objawów w dzieciństwie nie wyklucza obecności choroby.

Objawy

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna manifestuje się szeregiem objawów, które wynikają z nieprawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych w różnych częściach ciała. Najczęstszym i zazwyczaj pierwszym objawem są spontaniczne i nawracające krwawienia z nosa, zwane medycznie epistaxis1415. Występują one u ponad 90% osób z tym schorzeniem i mogą być bardzo uciążliwe dla pacjentów w codziennym życiu. Krwawienia z nosa pojawiają się, ponieważ nieprawidłowe drobne naczynia krwionośne w wyściółce nosa są bardzo delikatne i łatwo pękają.

Krwawienia z nosa przy wrodzonej naczyniakowatości krwotocznej mogą być częste i uporczywe. Niektórzy pacjenci doświadczają ich nawet kilkanaście razy w miesiącu16. Taka utrata krwi, jeśli jest regularna i obfita, może prowadzić do niedoboru żelaza w organizmie i w konsekwencji do niedokrwistości, czyli stanu, w którym we krwi jest zbyt mało czerwonych krwinek lub hemoglobiny do przenoszenia tlenu do tkanek. Niedokrwistość objawia się zmęczeniem, osłabieniem, bladością skóry i dusznościami.

Kolejnym charakterystycznym objawem są widoczne czerwone lub fioletowe plamki na skórze, które nazywane są teleangiektazjami17. Są to małe, nieprawidłowe naczynia krwionośne widoczne tuż pod powierzchnią skóry. Teleangiektazje najczęściej pojawiają się na opuszkach palców, wargach, języku, błonie śluzowej jamy ustnej i nosa, ale mogą też występować na twarzy i uszach. Zazwyczaj zaczynają się pojawiać w okresie dojrzewania, chociaż mogą rozwinąć się również w wieku dorosłym. Plamki te bledną na chwilę, gdy się je dotknie, ponieważ wywierana presja zmniejsza przepływ krwi przez te nieprawidłowe naczynia.

Teleangiektazje mogą również tworzyć się w przewodzie pokarmowym, szczególnie w żołądku i jelicie cienkim. W takim przypadku mogą one powodować krwawienia z układu trawiennego, które objawiają się obecnością krwi w stolcu lub stolcem koloru czarnego, smołowatego4. Krwawienia z przewodu pokarmowego występują rzadziej niż krwawienia z nosa i zazwyczaj nie pojawiają się przed 50 rokiem życia.

Poważniejsze objawy mogą wynikać z obecności większych malformacji tętniczo-żylnych w narządach wewnętrznych. W płucach występują one u około 15-30% pacjentów z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną8. Malformacje tętniczo-żylne w płucach mogą prowadzić do niskiego poziomu tlenu we krwi, co objawia się dusznością, szczególnie podczas wysiłku fizycznego. Mogą też powodować kaszel z odkrztuszaniem krwi lub zwiększone ryzyko infekcji, w tym ropni mózgu.

Malformacje tętniczo-żylne w mózgu występują u ponad 10% osób z tym schorzeniem. Mogą one nie dawać żadnych objawów przez długi czas, ale w niektórych przypadkach prowadzą do bólów głowy, napadów padaczkowych lub udaru mózgu. Pęknięcie malformacji w mózgu może wywołać groźne dla życia krwawienie wewnątrzczaszkowe.

W wątrobie malformacje tętniczo-żylne mogą prowadzić do szeregu problemów, w tym niewydolności serca, gdyż duży przepływ krwi przez nieprawidłowe połączenia w wątrobie obciąża serce. U niektórych pacjentów mogą wystąpić bóle brzucha lub inne objawy związane z zajęciem wątroby.

Profilaktyka

Ponieważ wrodzona naczyniakowatość krwotoczna jest chorobą genetyczną, nie ma sposobu, aby ją całkowicie zapobiec u osób, które odziedziczyły wadliwy gen. Niemniej jednak istnieje wiele działań profilaktycznych, które mogą pomóc w wykryciu choroby na wczesnym etapie oraz zapobiec poważnym powikłaniom.

Najważniejszym krokiem profilaktycznym jest wczesna diagnoza. Jeśli w rodzinie występuje wrodzona naczyniakowatość krwotoczna, wszyscy członkowie rodziny powinni być świadomi ryzyka i rozważyć wykonanie badań genetycznych. Wczesne rozpoznanie choroby umożliwia rozpoczęcie odpowiedniego monitorowania i wdrożenie działań mających na celu zapobieganie powikłaniom zanim staną się one niebezpieczne.

Osoby z potwierdzoną lub podejrzewaną wrodzą naczyniakowatością krwotoczną powinny być poddawane regularnym badaniom przesiewowym w kierunku malformacji tętniczo-żylnych w płucach, mózgu i innych narządach. Wykrycie tych nieprawidłowości przed wystąpieniem objawów pozwala na ich leczenie i zapobiega poważnym komplikacjom, takim jak udar mózgu czy masywne krwawienie.

W przypadku malformacji tętniczo-żylnych w płucach istnieje ryzyko, że bakterie z krwiobiegu mogą przedostać się do mózgu, powodując ropień mózgu lub infekcję. Z tego powodu osoby z udokumentowanymi malformacjami w płucach lub te, które nie były jeszcze przebadane, powinny otrzymywać profilaktykę antybiotykową przed zabiegami, które mogą powodować bakteriemię, takimi jak leczenie stomatologiczne, endoskopia lub inne procedury inwazyjne. To prosty zabieg, który znacząco zmniejsza ryzyko poważnych infekcji.

Regularne przyjmowanie suplementów żelaza jest ważne dla osób, które doświadczają częstych krwawień z nosa lub przewodu pokarmowego, ponieważ pomaga zapobiegać niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne przetaczanie krwi, jeśli utrata krwi jest zbyt duża.

Kobiety w ciąży z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną wymagają szczególnej opieki, ponieważ istnieje niewielkie, ale zwiększone ryzyko poważnego krwawienia lub udaru podczas ciąży i porodu. Ważne jest, aby poinformować położną lub lekarza o obecności tego schorzenia w rodzinie, tak aby można było odpowiednio zaplanować opiekę prenatalną i poród.

Chociaż nie ma szczególnych zaleceń dietetycznych dla osób z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną, utrzymanie zdrowego stylu życia, w tym zbilansowanej diety bogatej w żelazo (jeśli występują krwawienia), może pomóc w ogólnym zarządzaniu chorobą. Osoby z tym schorzeniem powinny również unikać leków, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak aspiryna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, chyba że zostały przepisane przez lekarza z konkretnego powodu.

Patofizjologia

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna powstaje w wyniku nieprawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych na poziomie molekularnym i komórkowym. W normalnym układzie krążenia krew przepływa z serca przez tętnice pod wysokim ciśnieniem, następnie przez mniejsze naczynia zwane tętniczkami, a w końcu przez drobne kapilary, gdzie następuje wymiana tlenu i składników odżywczych z tkankami. Po przejściu przez kapilary krew, już pod znacznie niższym ciśnieniem, wraca do serca przez żyły.

U osób z wrodzą naczyniakowatością krwotoczną niektóre naczynia tętnicze łączą się bezpośrednio z żyłami, całkowicie omijając kapilary. Te nieprawidłowe połączenia nazywane są malformacjami tętniczo-żylnymi. Bez normalnego buforu kapilarnego krew płynie z tętnic pod wysokim ciśnieniem bezpośrednio do cieńszych i mniej elastycznych żył. To dodatkowe ciśnienie powoduje nadmierne rozciąganie i powiększanie się tych naczyń, co prowadzi do ich osłabienia i zwiększonej podatności na pękanie.

Gdy małe malformacje tętniczo-żylne występują tuż pod powierzchnią skóry, stają się widoczne jako czerwone plamki i nazywane są teleangiektazjami. Są one szczególnie delikatne i łatwo ulegają uszkodzeniu, co prowadzi do krwawień. W wyściółce nosa teleangiektazje są częstą przyczyną nawracających krwawień z nosa, które są najbardziej rozpoznawalnym objawem choroby.

Większe malformacje tętniczo-żylne mogą tworzyć się w narządach wewnętrznych, takich jak płuca, wątroba i mózg. W płucach te nieprawidłowe połączenia mogą umożliwiać przepływ krwi z prawej strony serca bezpośrednio do lewej strony bez przejścia przez normalną sieć kapilarną płucną, gdzie krew jest natleniana. To zjawisko nazywane jest przeciekiem prawa-lewa i prowadzi do obniżenia poziomu tlenu we krwi tętniczej. Dodatkowo malformacje w płucach mogą stanowić miejsce, przez które bakterie z krwiobiegu mogą ominąć filtry płucne i przedostać się do krążenia systemowego, zwiększając ryzyko ropni mózgu i udarów.

W wątrobie malformacje tętniczo-żylne mogą prowadzić do zwiększonego przepływu krwi przez ten narząd, co z kolei obciąża serce i może prowadzić do niewydolności serca o wysokim rzucie. Ponadto mogą powodować ucisk na sąsiednie tkanki i prowadzić do innych komplikacji wątrobowych.

W mózgu malformacje tętniczo-żylne mogą przez długi czas pozostawać bezobjawowe, ale istnieje ryzyko ich pęknięcia, co prowadzi do wewnątrzczaszkowego krwawienia – stanu zagrażającego życiu, który wymaga natychmiastowej interwencji medycznej. Nawet jeśli nie dojdzie do pęknięcia, obecność tych malformacji może wywoływać objawy neurologiczne, takie jak bóle głowy czy napady padaczkowe, w zależności od ich lokalizacji i rozmiaru.

Na poziomie molekularnym wrodzona naczyniakowatość krwotoczna jest związana z zaburzeniem szlaku sygnałowego białek morfogenetycznych kości (BMP), które odgrywają kluczową rolę w rozwoju i utrzymaniu naczyń krwionośnych. Mutacje w genach ACVRL1, ENG lub SMAD4 zakłócają ten szlak, prowadząc do nieprawidłowego różnicowania i funkcjonowania komórek śródbłonka naczyń, co ostatecznie skutkuje powstawaniem malformacji tętniczo-żylnych i teleangiektazji.