Choroba von Hippla-Lindaua

Czym jest choroba von Hippla-Lindaua?

Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) to rzadkie zaburzenie genetyczne, które charakteryzuje się powstawaniem guzów i wypełnionych płynem torbieli (pęcherzyków) w wielu różnych częściach organizmu. Guzy mogą być zarówno niezłośliwe (łagodne), jak i złośliwe (rakowe), a najczęściej pojawiają się we wczesnej dorosłości, chociaż objawy choroby von Hippla-Lindaua mogą wystąpić w każdym wieku12.

To schorzenie jest rodzajem fakomatozy, czyli zespołu charakteryzującego się tworzeniem guzów w wielu narządach. Choroba wynika z mutacji w genie supresorowym nowotworów VHL, znajdującym się na chromosomie 3p25.33.

Familial cerebello retinal angiomatosis, VHL disease, VHL syndrome, von Hippel-Lindau syndrome

Przyczyny choroby

Choroba von Hippla-Lindaua jest spowodowana patogennymi wariantami (szkodliwymi zmianami) w genie supresorowym nowotworów o nazwie VHL. Ten gen odpowiada za produkcję białka zwanego białkiem supresorowym nowotworów von Hippla-Lindaua (pVHL)4.

Główną funkcją białka pVHL jest działanie jako ligaza ubikwityny E3, która prowadzi do degradacji tak zwanych czynników indukowanych niedotlenieniem (HIF), regulujących tworzenie naczyń krwionośnych. Osoby z chorobą VHL posiadają patogenną mutację w jednej kopii genu VHL. Ta zmiana uniemożliwia produkcję lub prawidłowe działanie białka pVHL, co prowadzi do utraty jego zdolności do hamowania powstawania nowotworów4.

W efekcie regulacja tworzenia naczyń krwionośnych i podziałów komórkowych zostaje zaburzona, co prowadzi do rozwoju guzów i torbieli w różnych narządach4.

Objawy i powikłania

Objawy związane z chorobą VHL obejmują bóle głowy, problemy z równowagą i chodzeniem, zawroty głowy, osłabienie kończyn, problemy ze wzrokiem oraz wysokie ciśnienie krwi3.

Dla choroby charakterystyczne są guzy zwane naczyniakami krwionośnymi (hemangioblastomas). Te zmiany składają się z nowo utworzonych naczyń krwionośnych. Chociaż zazwyczaj są niezłośliwe, mogą powodować poważne lub zagrażające życiu powikłania2.

Naczyniaki krwionośne rozwijające się w mózgu i rdzeniu kręgowym mogą powodować bóle głowy, wymioty, osłabienie oraz utratę koordynacji mięśniowej (ataksję). Naczyniaki mogą również występować w tkance światłoczułej, która wyściela tylną część oka (siatkówka). Te guzy, zwane również naczyniakami siatkówki, mogą prowadzić do utraty wzroku2.

Osoby z zespołem von Hippla-Lindaua często rozwijają torbiele w nerkach, trzustce i układzie płciowym. Około 10 procent osób z zespołem von Hippla-Lindaua rozwija guzy worka endolimfatycznego, które są niezłośliwymi guzami w uchu wewnętrznym. Te zmiany mogą powodować utratę słuchu2.

Nowotwory związane z chorobą

Posiadanie tej choroby zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia jednego lub więcej z następujących rodzajów nowotworów1:

• Jasnokomórkowy rak nerkowokomórkowy (ccRCC) – jest to najczęstsza forma raka nerkowokomórkowego (raka nerki). Eksperci szacują, że od 25% do 60% osób z chorobą VHL ma tego rodzaju nowotwór1.
• Guzy neuroendokrynne trzustki (pancreatic NETs) – to rzadkie guzy, które powstają w komórkach endokrynnych trzustki. Od 9% do 17% osób z chorobą von Hippla-Lindaua rozwija guzy neuroendokrynne trzustki1.
• Pheochromocytoma – to rzadki, ale poddający się leczeniu guz, który najczęściej występuje w nadnerczach (małych gruczołach wytwarzających hormony, położonych na górze każdej nerki). Pheochromocytoma są zazwyczaj niezłośliwe. Mogą nie powodować żadnych objawów, ale w niektórych przypadkach wiążą się z bólami głowy, atakami paniki, nadmiernym poceniem się lub niebezpiecznie wysokim ciśnieniem krwi, które może nie reagować na leki. Są szczególnie niebezpieczne w sytuacjach stresowych lub urazów, takich jak operacja chirurgiczna, wypadek lub w czasie ciąży2.

Według danych z badań, poszczególne typy guzów i torbieli występują u pacjentów z VHL z następującą częstością3:

• Torbiele trzustki: 50-91%
• Naczyniaki móżdżku: 44-72%
• Torbiele nerek: 59-63%
• Naczyniaki siatkówki: 45-59%
• Rak nerkowokomórkowy: 24-45%
• Naczyniaki rdzenia kręgowego: 13-59%
• Pheochromocytoma: 0-60%
• Guz neuroendokrynny trzustki: 5-17%

Jak dziedziczy się choroba?

Większość przypadków VHL (około 80%) dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że osoba dotknięta chorobą ma 50% szans przekazania patogennego wariantu każdemu ze swojego potomstwa. W około 20% przypadków VHL powstaje w wyniku spontanicznej (de novo) mutacji, co oznacza, że nie ma wcześniejszej historii tego schorzenia w rodzinie4.

W około 4 na 5 przypadków VHL pierwsza mutacja jest dziedziczona od matki lub ojca. Jest obecna we wszystkich komórkach organizmu od urodzenia. Nazywa się to mutacją zarodkową. To, czy osoba z mutacją zarodkową rozwinie guz i gdzie guz lub guzy się rozwiną, zależy od tego, gdzie (w jakim typie komórki) wystąpi druga mutacja. Na przykład, jeśli druga mutacja wystąpi w siatkówce, może rozwinąć się naczyniak siatkówki5.

Rozpoznanie choroby

Gen VHL jest genem supresorowym nowotworów znajdującym się na chromosomie 3. Zwykle kontroluje on wzrost komórek i śmierć komórek. Obie kopie genu supresorowego nowotworów muszą ulec zmianie lub mutacji, zanim osoba rozwinie nowotwór5.

Rozpoznanie choroby von Hippla-Lindaua jest procesem wieloetapowym, który obejmuje szczegółowy wywiad rodzinny, badania obrazowe oraz testy genetyczne. Lekarze szukają charakterystycznych guzów i torbieli w różnych narządach, szczególnie naczyniaków w mózgu, rdzeniu kręgowym i siatkówce6.

Zalecenia dotyczące nadzoru medycznego

Zgodnie z zaktualizowanymi wytycznymi dotyczącymi rozpoznania i nadzoru w chorobie von Hippla-Lindaua, zatwierdzonymi przez Europejską Sieć Referencyjną GENTURIS w czerwcu 2022 roku, nadzór jest zalecany dla4:

• Osób, które spełniają kryteria diagnostyczne zespołu VHL i/lub są nosicielami patogennego wariantu VHL
• Krewnych pierwszego stopnia osoby, która spełnia kryteria diagnostyczne, ale u której nie można zidentyfikować podstawowej przyczyny genetycznej

Zalecenia dotyczące nadzoru obejmują4:

Wiek 0-4 lata:

• Coroczne badanie siatkówki
• Coroczne ogólne badanie pediatryczne, w tym parametry wzrostu

Wiek 5-14 lat:

• Coroczne badanie siatkówki
• Coroczne ogólne badanie pediatryczne, w tym parametry wzrostu
• Coroczne badanie plazmatycznych metanefryn i normetanefryn
• Rezonans magnetyczny (MRI) ośrodkowego układu nerwowego (mózgu i osi nerwowej) wraz z uchem wewnętrznym z kontrastem: badanie wyjściowe w wieku 10 lat
• Coroczne badanie słuchu

Osoby z VHL wymagają dożywotniego monitorowania w celu wykrycia i leczenia guzów, zanim wystąpią poważne powikłania6.

Leczenie

Chirurgia jest najczęstszym sposobem leczenia stanów wywołanych przez chorobę von Hippla-Lindaua. Lekarze zazwyczaj wykonują operację usunięcia guzów i zapobiegania rozprzestrzenianiu się nowotworu, ale z każdą kolejną operacją zwiększa się ryzyko powikłań17.

Nowym osiągnięciem w leczeniu choroby VHL jest lek o nazwie belzutifan (Welireg), zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) 13 sierpnia 2021 roku. Lek ten może pomóc osobom z VHL uniknąć lub opóźnić operację poprzez zmniejszenie ich guzów7.

Belzutifan został zatwierdzony do leczenia dorosłych, którzy mają kilka guzów związanych z VHL. W szczególności lek jest zatwierdzony do leczenia związanego z VHL raka nerkowokomórkowego, naczyniaków ośrodkowego układu nerwowego (rodzaj niezłośliwego guza tworzącego się w mózgu lub rdzeniu kręgowym) oraz guzów neuroendokrynnych trzustki, które nie wymagają natychmiastowej operacji7.

Zatwierdzenie opiera się na wynikach małego badania klinicznego, które testowało belzutifan u osób z związanym z VHL rakiem nerkowokomórkowym, z których wszystkie miały również inne pierwotne guzy związane z VHL. Po 18 miesiącach niemal połowa uczestników miała zmniejszenie guza nerki o co najmniej 30% (odpowiedź częściowa), a u większości z tych osób guzy nadal reagowały po roku. Belzutifan zmniejszał również guzy mózgu, trzustki i oka związane z VHL7.

Jak powiedział dr W. Marston Linehan, kierownik Oddziału Onkologii Urologicznej w Centrum Badań nad Rakiem NCI, który brał udział w zespole prowadzącym badanie fazy 2: "Kiedy po raz pierwszy zaczęliśmy obserwować odpowiedzi u pacjentów, moje kolana się ugięły. Nie mogłem w to uwierzyć"7.

Częstość występowania

VHL jest uważane za chorobę rzadką, z szacowaną częstością występowania w zakresie od 1 na 36 000 do 1 na 91 000 osób na całym świecie. Choroba dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety w równym stopniu i nie są znane żadne predyspozycje etniczne lub geograficzne4.

Historia choroby

Dwaj lekarze – Eugen von Hippel, niemiecki oftalmolog, oraz Arvid Lindau, szwedzki patolog – jako pierwsi opisali guzy w oczach i mózgach ludzi, które są charakterystyczne dla tego stanu genetycznego. W latach 60. XX wieku choroba została nazwana zespołem von Hippla-Lindaua, aby uhonorować ich wkład w charakterystykę tej choroby65.

• Mózg
• Rdzeń kręgowy
• Siatkówka
• Nerki
• Trzustka
• Nadnercza
• Układ płciowy
• Ucho wewnętrzne

ORPHA:892 OMIM-number 193300