Mutacja genu kinazy chłoniaka anaplastycznego

Czym jest gen ALK i jego mutacja

Gen ALK (z angielskiego anaplastic lymphoma kinase, co oznacza kinaza chłoniaka anaplastycznego) to gen znajdujący się w każdym z nas, który dostarcza instrukcji do wytwarzania białka zwanego receptorem kinazy tyrozynowej ALK1. To białko należy do rodziny receptorów kinaz tyrozynowych, które przekazują sygnały z powierzchni komórki do jej wnętrza w procesie zwanym transdukcją sygnału1.

Gen ALK znajduje się na chromosomie 2, konkretnie w segmencie 2p232. Koduje on polipeptyd składający się z 1620 aminokwasów, który po modyfikacjach potranslacyjnych tworzy dojrzałe białko ALK o masie około 200-220 kDa2. Dojrzałe białko ALK składa się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligandy, domeny przezbłonowej oraz wewnątrzkomórkowej domeny kinazy tyrozynowej2.

Chociaż dokładna funkcja receptora kinazy tyrozynowej ALK nie jest w pełni poznana, uważa się, że działa on na wczesnym etapie rozwoju, pomagając regulować wzrost i podział komórek nerwowych1. W normalnych warunkach gen ALK jest aktywny podczas rozwoju embrionalnego, a następnie wyłącza się przed narodzinami3.

Rola mutacji ALK w rozwoju nowotworów

Aktywacja genu ALK odgrywa kluczową rolę w procesie powstawania nowotworów w kilku typach raka u ludzi2. Do nieprawidłowej aktywacji genu ALK może dojść na różne sposoby, w tym poprzez fuzję z innymi genami onkogennymi, amplifikację genu, mutacje punktowe lub nadekspresję białka2.

Kiedy dochodzi do mutacji, gen ALK może ponownie się aktywować i połączyć z innym genem. To połączenie, zwane fuzją, powoduje zmianę w genie, którą lekarze nazywają mutacją3. Zmutowany gen ALK instruuje organizm do wytwarzania białka, które nie działa prawidłowo. To wadliwe białko powoduje, że komórki nowotworowe rosną i rozprzestrzeniają się3.

Receptor ALK staje się aktywny tylko po przyłączeniu ligandu i homodimeryzacji (połączeniu dwóch identycznych cząsteczek), a jest inaktywowany przez defosforylację w przypadku braku ligandu2. W komórkach nowotworowych proces ten jest zaburzony, co prowadzi do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji szlaku sygnałowego ALK.

Ważne jest zrozumienie, że mutacja ALK prowadząca do rozwoju raka nie jest dziedziczna – ludzie z rakiem płuc z obecnością mutacji ALK nie rodzą się ze zmutowanymi genami ALK i nie dziedziczą ich od rodziców4. Mutacja ta jest uważana za mutację nabytą, co oznacza, że fuzja genów nastąpiła w wyniku różnych możliwych czynników, takich jak narażenie na substancje rakotwórcze4.

Rak płuc z obecnością mutacji ALK

Rak płuc ALK-dodatni (ALK-positive lung cancer) występuje u około 1 na 25 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC)5. Jest to najczęstszy typ raka płuc, w którym wykrywa się mutacje genu ALK. Określenie "ALK-dodatni" lub "ALK+" oznacza obecność mutacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego5.

Osoby z fuzją genu ALK mają tendencję do bycia młodszymi niż przeciętny pacjent z rakiem płuc – mediana wieku w momencie rozpoznania raka płuc ALK-dodatniego wynosi 52 lata4. Jest to szczególnie powszechne u osób niepalących lub lekko palących oraz u tych z gruczolakorakiem płuc4. Młodsi pacjenci, którzy nigdy nie palili – zazwyczaj w wieku 55 lat i młodsi – są najbardziej narażeni na rozpoznanie ALK+5.

Około 5% osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w populacjach zachodnich ma guzy z fuzją ALK4. Mutacja ALK jest zmianą genetyczną w DNA komórek płucnych, która powoduje nieprawidłowy wzrost tych komórek i ostatecznie prowadzi do zachowania charakterystycznego dla komórek nowotworowych5.

Fuzja genu ALK najczęściej występuje między genem ALK a genem EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4)4. Fuzja tych dwóch genów wytwarza nieprawidłowe białko ALK, które powoduje, że komórki nowotworowe rosną i rozprzestrzeniają się4. Kiedy te komórki nowotworowe zaczynają rosnąć w płucach, mogą potencjalnie rozprzestrzenić się na inne części ciała5.

Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek

Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL – anaplastic large cell lymphoma) to rzadka forma chłoniaka nieziarniczego6. Jest to poważna forma raka, która dotyka komórek zwanych limfocytami T. Niektóre formy ALCL są uważane za agresywne i szybko się rozprzestrzeniają, inne rozwijają się wolniej6.

Limfocyty to białe krwinki będące częścią układu odpornościowego, które pomagają chronić organizm przed zarazkami i chorobami6. Limfocyty obejmują dwa główne typy komórek: komórki B (limfocyty B) i komórki T (limfocyty T). W chłoniaku ALCL limfocyty T rosną nieprawidłowo6.

Nazwa choroby – chłoniak anaplastyczny z dużych komórek – opisuje, jak nieprawidłowe limfocyty T wyglądają pod mikroskopem. Słowo "anaplastyczny" jest używane do opisania komórek nowotworowych o dziwnym wyglądzie – komórki nowotworowe w ALCL wyglądają nieprawidłowo w porównaniu ze zdrowymi limfocytami T6. "Duże komórki" oznacza, że nieprawidłowe limfocyty T wydają się większe niż normalne limfocyty T przy oglądaniu pod mikroskopem6.

Różne typy ALCL są klasyfikowane na podstawie lokalizacji raka w organizmie oraz charakterystyki komórek nowotworowych. "Układowy" ALCL może wpływać na węzły chłonne i narządy, w tym skórę. Inne typy ALCL dotyczą głównie tylko określonej części ciała, takiej jak skóra czy piersi6.

Inne nowotwory związane z mutacją ALK

Oprócz raka płuc i chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek, aktywacja genu ALK jest zaangażowana w proces powstawania kilku innych typów nowotworów u ludzi2.

Neuroblastoma to typ guza nowotworowego złożonego z niedojrzałych komórek nerwowych (neuroblastów). Co najmniej 16 mutacji w genie ALK zostało zidentyfikowanych u niektórych osób z neuroblastoma1. Mutacje somatyczne w genie ALK występują podczas rozwoju niektórych przypadków sporadycznej neuroblastoma1.

Zapalny guz miofibroblastyczny (inflammatory myofibroblastic tumor) to kolejny typ nowotworu, w którym stwierdza się deregulację ALK2. Deregulacja kinazy tyrozynowej ALK jest kluczowa dla patogenezy tego oraz innych nowotworów pediatrycznych7.

Od czasu początkowego odkrycia ALK jako onkogennej kinazy tyrozynowej zaangażowanej w translokację chromosomową t(2;5)(p23;q35) w 1994 roku, zidentyfikowano ponad 20 partnerów translokacyjnych ALK w różnych nowotworach7.

Diagnostyka i wykrywanie mutacji ALK

Po rozpoznaniu raka płuc, pacjent powinien poprosić swojego lekarza o kompleksowe badanie biomarkerów4. Biomarker to substancja, którą lekarze mogą zmierzyć w tkankach, krwi lub innych płynach ustrojowych. W przypadku raka z obecnością ALK biomarkery to zmiany w genach komórki lub białkach, które powodują wzrost raka4.

Badanie biomarkerów pomaga lekarzowi zdiagnozować stan medyczny. Mutacje te nazywane są "mutacjami kierującymi" (driver mutations), ponieważ powodują lub "kierują" wzrostem raka4. Tylko badanie biomarkerów może potwierdzić, czy pacjent ma mutację ALK.

Istnieją różne metody wykrywania mutacji ALK w tkankach nowotworowych. Testy te zazwyczaj przeprowadza się na próbce tkanki pobranej podczas biopsji – procedury, w której pobiera się małą ilość tkanki do badania mikroskopowego. W niektórych przypadkach możliwe jest również wykonanie biopsji płynnej, która bada materiał genetyczny uwolniony przez komórki nowotworowe do krwi.

Wykrycie obecności mutacji ALK jest kluczowe, ponieważ pozwala lekarzom zastosować ukierunkowane terapie, które są znacznie bardziej skuteczne niż tradycyjna chemioterapia u pacjentów z nowotworami ALK-dodatnimi.

Leczenie celowane inhibitorami ALK

Kiedy ALK jest aktywny w raku, stanowi cel dla specyficznych inhibitorów – leków, które blokują działanie nieprawidłowego białka ALK2. Zastosowanie tych leków wykazało znaczną skuteczność u pacjentów ALK-dodatnich, szczególnie w niedrobnokomórkowym raku płuca z obecnością ALK2.

Pierwszym inhibitorem ALK, który został opracowany, był krizotynib8. Nowsze leki celujące w ALK zostały również opracowane i obejmują cerytynib, alektynib, brygatynib, ensartynib i lorlatynib8. Leczenie ukierunkowane na ALK zostało opracowane i uznane za bardziej skuteczne niż chemioterapia u osób z zaawansowanym (nieuleczalnym) rakiem niedrobnokomórkowym z mutacją ALK8.

Osoby leczone inhibitorami ALK żyły dłużej bez wzrostu raka niż te otrzymujące chemioterapię8. Te poprawy zaobserwowano również u osób z rakiem, który rozprzestrzenił się na mózg8. Osoby otrzymujące inhibitory ALK żyły ogólnie dłużej, nawet gdy niektóre z nich otrzymały wcześniej chemioterapię8.

Inhibitory ALK powodują podobną liczbę działań niepożądanych jak chemioterapia8. Leki celujące w ALK powodowały większe zmniejszenie się guzów i skutkowały dłuższym czasem do pogorszenia objawów w porównaniu z chemioterapią8.

Osoby leczone nowszymi inhibitorami ALK żyły dłużej bez wzrostu raka niż te otrzymujące krizotynib, w tym u osób z rakiem, który rozprzestrzenił się na mózg8. Opisano kilka mechanizmów oporności na te inhibitory i trwają prace nad nowymi strategiami mającymi na celu przezwyciężenie ograniczeń obecnych inhibitorów ALK2.

Niezależnie od rodzaju chłoniaka ALCL, istnieją metody leczenia, takie jak chirurgia i chemioterapia, które mogą pomóc6. Leczenie celowane zmieniło paradygmat leczenia tych nowotworów kierowanych przez onkogeny9.