W skrócie
Ten artykuł opisuje badania kliniczne, w których sprawdzany jest imatinib. Badania oceniają m.in. skuteczność, bezpieczeństwo i wyniki leczenia u różnych grup pacjentów, głównie z nowotworami krwi, GIST, rakiem piersi i nadciśnieniem płucnym. Pokazujemy też, jakie są fazy badań i jakie punkty końcowe są mierzone.
Najważniejsze informacje
- Badania kliniczne z imatinib dotyczą głównie chorób nowotworowych krwi, takich jak przewlekła białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna Ph+, ale także GIST, raka piersi, udaru niedokrwiennego i nadciśnienia płucnego. W danych widać badania fazy 2, 3, 4 oraz jedno badanie fazy 1/2, prowadzone u dorosłych, dzieci, młodych dorosłych i innych wybranych grup. Część projektów porównuje imatinib z innymi lekami, a część sprawdza go w połączeniu z chemioterapią lub innymi terapiami. Najczęstsze cele to poprawa odpowiedzi molekularnej, przeżycia wolnego od choroby, przeżycia całkowitego i bezpieczeństwa leczenia. W niektórych badaniach oceniane są też wyniki funkcjonalne, na przykład po udarze lub w nadciśnieniu płucnym.
Zakres badań z imatinib
W dostarczonych danych imatinib pojawia się w wielu badaniach jako lek porównawczy, element leczenia skojarzonego albo terapia sprawdzana samodzielnie. Najczęściej badania dotyczą chorób nowotworowych, zwłaszcza przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej Ph+, ale są też projekty w GIST, raku piersi, udarze niedokrwiennym i nadciśnieniu płucnym.
Badania mają różne cele: część sprawdza skuteczność, część bezpieczeństwo, a część oba te elementy naraz. W kilku projektach imatinib jest porównywany z innymi lekami z tej samej grupy lub z innymi strategiami leczenia, na przykład z chemioterapią, blinatumomabem albo atezolizumabem.
Jakie choroby i grupy pacjentów są badane
Największa grupa badań dotyczy pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w tym osób świeżo zdiagnozowanych oraz osób w głębokiej remisji molekularnej, u których rozważa się odstawienie leczenia lub zmianę schematu. W tych badaniach uczestniczą zwykle dorośli, a w części projektów także pacjenci po wcześniejszym leczeniu Imatinibem.
Druga ważna grupa to chorzy na ostrą białaczkę limfoblastyczną Ph+, zarówno dorośli, jak i dzieci oraz młodzi dorośli w dużym protokole ALLTogether. W danych są też badania u osób starszych z Ph+ ALL, u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą oraz u osób, które mają ocenić odpowiedź na leczenie po indukcji i konsolidacji.
Imatinib jest również badany u pacjentów z GIST, czyli nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego, w tym u osób z chorobą miejscowo zaawansowaną, nieresekcyjną lub przerzutową. Inne projekty obejmują osoby z rakiem piersi, szczególnie z potrójnie ujemnym rakiem piersi, pacjentów po udarze niedokrwiennym, osoby z nadciśnieniem płucnym oraz bardzo małą grupę chorych z ciężką postacią choroby sierpowatokrwinkowej.
Fazy badań i typy projektów
W zestawie badań dominują projekty interwencyjne, czyli takie, w których uczestnicy otrzymują zaplanowane leczenie, a badacze obserwują jego efekty. Najczęściej występują badania fazy 2 i fazy 3, ale są też badania fazy 4 oraz jedno badanie fazy 1/2.
Faza 2 zwykle sprawdza, czy leczenie wygląda obiecująco i czy można je dalej rozwijać, a faza 3 porównuje nowe podejście z innym standardem leczenia w większej grupie osób. Faza 4 dotyczy zwykle dalszej oceny po wcześniejszym rozwoju terapii, a w jednym badaniu imatinib był badany w długoterminowej obserwacji po wcześniejszym leczeniu wziewnym w nadciśnieniu płucnym.
Główne punkty końcowe
W badaniach z imatinib najczęściej mierzy się odpowiedź na leczenie, czyli to, czy choroba zmniejsza się lub staje się mniej aktywna. W białaczkach często oceniana jest odpowiedź molekularna, na przykład MMR, MR4.5, MRD-negative CR lub inne bardzo dokładne wskaźniki laboratoryjne.
W części badań ważne są wyniki długoterminowe, takie jak przeżycie całkowite, przeżycie wolne od choroby, przeżycie wolne od nawrotu lub przeżycie wolne od zdarzeń. W innych projektach bada się przeżycie bez leczenia, czyli czas po odstawieniu terapii, kiedy choroba nadal pozostaje pod kontrolą.
W badaniach nieonkologicznych punkty końcowe są inne: po udarze oceniana jest skala mRS po 3 miesiącach, a w nadciśnieniu płucnym mierzy się m.in. opór naczyniowy w płucach, dystans w 6-minutowym teście marszu, NT-proBNP i czas do pogorszenia klinicznego. W badaniu nad rakiem piersi oceniano zmianę odsetka receptora estrogenowego w tkance po leczeniu, a w badaniach GIST analizowano przeżycie wolne od progresji i czas do niepowodzenia leczenia.
Wybrane badania z imatinib
Jedno z największych badań w przewlekłej białaczce szpikowej porównuje asciminib z innymi TKI u dorosłych z nowo rozpoznaną chorobą w fazie przewlekłej Ph+ CML-CP, a imatinib jest jednym z leków wybieranych przez badacza. Głównym wynikiem jest Major Molecular Response po 48 tygodniach, czyli głęboka odpowiedź molekularna oceniana jako tak lub nie.
W badaniu EWALL-PH-03 porównuje się ponatinib + chemioterapię z imatinib + chemioterapią u osób w wieku 55 lat i starszych z Ph+ ALL. Główny punkt końcowy to uzyskanie odpowiedzi molekularnej, mierzonej bardzo niskim stosunkiem transkryptów BCR-ABL1/ABL1 po leczeniu konsolidującym.
W innym badaniu u dorosłych z nowo rozpoznaną Ph+ ALL porównuje się ponatinib z Imatinibem w połączeniu z chemioterapią o małej intensywności. Głównym celem jest odsetek MRD-negative CR, czyli pełnej remisji bez wykrywalnej choroby resztkowej.
W badaniu GMALL-EVOLVE oceniana jest strategia oparta na TKI, blinatumomabie i chemioterapii u dorosłych z de novo Ph+ ALL, a porównaniem jest leczenie z Imatinibem. Głównym wynikiem jest przeżycie całkowite po 2, 3 i 4 latach lub porównanie z końcem leczenia z wskazaniem do przeszczepu komórek macierzystych.
W GIST badanie z 300 pacjentami sprawdza, czy dodatkowe 2 lata leczenia adjuwantowego Imatinibem mogą poprawić recurrence-free survival po zakończeniu 3 lat leczenia pooperacyjnego. Inne badanie w GIST porównuje wznowienie Imatinibu z atezolizumabem lub samo wznowienie Imatinibu u osób z zaawansowaną, nieresekcyjną lub przerzutową chorobą po niepowodzeniu standardowego leczenia.
W nadciśnieniu płucnym badanie IMPAHCT oceniało wziewny imatinib w różnych dawkach i porównywało zmianę oporu naczyniowego w płucach oraz zmianę dystansu w 6-minutowym teście marszu po 24 tygodniach. Badanie długoterminowe IMPAHCT-FUL sprawdzało bezpieczeństwo i tolerancję oraz długofalowe efekty na wydolność, NT-proBNP, echo serca i zdarzenia pogorszenia klinicznego.
W badaniu I-CONIC Imatinib był oceniany u osób z pierwotnym rakiem piersi, aby sprawdzić, czy może zmienić nowotwór z potrójnie ujemnego na ER-dodatni w tkance usuniętej podczas operacji. W badaniu po udarze niedokrwiennym sprawdzano, czy podanie Imatinibu w ciągu 8 godzin od początku objawów i przez 6 dni poprawia wynik funkcjonalny po 3 miesiącach.
Co oznacza udział w takim badaniu
Udział w badaniu z imatinib zależy od bardzo dokładnych kryteriów włączenia, które różnią się między projektami. W jednych badaniach uczestnik musi mieć nowo rozpoznaną chorobę, w innych być w głębokiej remisji, a jeszcze w innych mieć chorobę oporną, zaawansowaną lub po wcześniejszym leczeniu.
W wielu projektach leczenie jest porównywane z innym schematem, więc nie wszyscy uczestnicy otrzymują imatinib w ten sam sposób. Część badań jest otwarta, część randomizowana, a w jednym badaniu zastosowano też kontrolę placebo, czyli substancję bez aktywnego leku.
W praktyce badacze śledzą nie tylko odpowiedź na leczenie, ale też działania niepożądane, ciężkie zdarzenia i to, jak długo choroba pozostaje pod kontrolą. Dzięki temu można lepiej ocenić, czy imatinib pomaga w konkretnej grupie pacjentów i w jakim schemacie leczenia daje najlepsze wyniki.[36]