Choroby rzadkie
Badane cząsteczki
Lokalizacje
Badania z rekrutacją w toku są na początku listy
6 badań klinicznych w tym schorzeniu
Badanie bezpieczeństwa i tolerancji substancji ALE1 u zdrowych dorosłych oraz dorosłych pacjentów z hipofosfatazją
NiemcyBadanie skuteczności ALXN1850 u dzieci z hipofosfatazją, które nie były wcześniej leczone asfotazą alfa
BelgiaBadanie fazy 3 nad ALXN1850 u dzieci z hipofosfatazją wcześniej leczonych asfotazą alfa
FrancjaBadanie oceniające wpływ ilofotazy alfa na biomarkery u dorosłych pacjentów z hipofosfatazją
NiemcyW skrócie
Hipofosfatazja to rzadka choroba genetyczna, która osłabia kości i zęby, powodując ich miękniecie i zwiększoną łamliwość. Może objawiać się w różnym wieku – od okresu przed urodzeniem aż do dorosłości – a jej objawy są bardzo zróżnicowane, od łagodnych problemów ze złamaniami stresowymi po poważne zagrożenie życia u noworodków.
Hipofosfatazja (HPP) to rzadka choroba genetyczna (dziedziczna), która wpływa na sposób, w jaki rozwijają się kości i zęby. Konkretnie, powoduje ich osłabienie i zmiękczenie poprzez zaburzenie procesu mineralizacji (wapnienia). HPP jest rodzajem metabolicznej choroby kości.
Choroba charakteryzuje się wadliwą mineralizacją rosnącej lub przebudowującej się kości, z utratą zębów z zachowanym korzeniem lub bez niej, w obecności niskiej aktywności fosfatazy alkalicznej (enzymu) w surowicy i kościach. Fosfataza alkaliczna to enzym, który jest niezbędny do prawidłowego rozwoju i trwałego zdrowia kości oraz zębów.
HPP występuje w bardzo szerokim zakresie nasilenia. W najłagodniejszej postaci znacznie zwiększa ryzyko złamań stresowych w średnim wieku. W najbardziej ciężkiej postaci może prowadzić do poronienia lub śmierci wkrótce po urodzeniu.
Istnieje siedem głównych postaci hipofosfatazji, które różnią się wiekiem, w którym pojawiają się objawy, oraz ich nasileniem. Typy HPP od najbardziej do najmniej ciężkich obejmują:
Zmienność objawów klinicznych jest powszechna zarówno w dziecięcych, jak i dorosłych postaciach hipofosfatazji i może występować nawet w obrębie tej samej rodziny.
HPP jest spowodowana zmianami (mutacjami) w DNA genu ALPL. W normalnych warunkach kości i zęby budują się dzięki wapniowi i fosforowi (proces zwany mineralizacją), aby stać się mocniejsze. W przypadku HPP mineralizacja nie przebiega prawidłowo.
Organizm wytwarza enzym zwany fosfatazą alkaliczną (ALP), który zapobiega blokowaniu mineralizacji w kościach i zębach przez niektóre substancje chemiczne. Dzięki temu możliwa jest większa mineralizacja w tych miejscach, gdzie jest potrzebna. Jednak osoby z HPP mają mutację w genie ALPL, co może powodować brak lub niedobór enzymu fosfatazy alkalicznej. Oznacza to, że osoby z HPP mają poziomy ALP niższe niż zdrowa norma dla ich wieku i płci.
Kiedy tak się dzieje, organizm ma trudności z wytwarzaniem zdrowych kości. Niskie poziomy ALP mogą powodować, że kości stają się miękkie, słabe i zdeformowane, a także wywołują inne objawy HPP.
Biallelliczne (od obojga rodziców) warianty patogenne ALPL często prowadzą do ciężkiej hipofosfatazji, która może skutkować poronieniem płodu bez zmineralizowanej kości, podczas gdy heterozygotyiczne warianty patogenne ALPL (od jednego rodzica) częściej objawiają się jako skromna, łagodna, a nawet bezobjawowa choroba.
Hipofosfatazja jest rzadka w populacji ogólnej. Ciężkie postacie dotykają 1 na 100 000 do 1 na 300 000 urodzeń rocznie. Jednak łagodne postacie choroby (takie jak HPP dorosłych) są częstsze i dotykają około 1 na 6000 do 1 na 7000 osób.
Warto zauważyć, że HPP występuje częściej w populacji menonitów w prowincji Manitoba w Kanadzie. Około 1 na 2500 dzieci w tej populacji ma ciężkie postacie choroby.
HPP wygląda inaczej u każdej osoby. Choroba może dotykać ludzi w każdym wieku i może się różnić pod względem nasilenia oznak i objawów – nawet w obrębie tej samej rodziny. Nowe objawy mogą pojawiać się w każdym wieku. Objawy mogą utrzymywać się długotrwale i mogą się z czasem nasilać.
HPP może wpływać na wiele różnych części ciała. Częste oznaki i objawy obejmują:
U niemowląt mogą występować krótkie kończyny, nieprawidłowy kształt klatki piersiowej lub głowy oraz miękkie kości czaszki. Zagrażające życiu powikłania mogą obejmować ucisk na mózg, drgawki i trudności w oddychaniu.
W dzieciństwie częste objawy obejmują opóźnione osiąganie kamieni milowych rozwoju ruchowego, opóźnione chodzenie oraz bóle mięśni, kości lubstawów.
U dorosłych objawy mogą obejmować bóle głowy, bóle ciała, ból stawów i kości, obrzękstawów, częste złamania kości, problemy stomatologiczne i depresję. W niektórych przypadkach choroba powoduje odkładanie się wapnia w tkankach, co może objawiać się jako bolesne kamienie nerkowe lub zapalenie stawów.
Rozpoznanie opiera się na objawach klinicznych w połączeniu z uporczywie niską aktywnością fosfatazy alkalicznej (ALP), podwyższonym poziomem substratów ALP, w szczególności nieorganicznego pirofosforanu (PPi), pirydoksalu 5'-fosforanu (PLP) lub fosfoetoanolaminy (PEA) w moczu, oraz genetycznym potwierdzeniem obecności wariantu ALPL powodującego chorobę.
Kluczowym elementem diagnostycznym jest stwierdzenie stale niskiego poziomu fosfatazy alkalicznej (ALP) dostosowanego do wieku i płci, oprócz jednej lub więcej kluczowych oznak lub objawów.
Badania krwi mogą wykazać niski poziom fosfatazy alkalicznej oraz podwyższone poziomy substratów tego enzymu. Badanie moczu może ujawnić obecność fosfoetanoloaminy.
Zdjęcia rentgenowskie, rezonans magnetyczny (MRI) i tomografia komputerowa (CT) mogą pomóc w diagnozie HPP na wszystkich etapach życia – od urodzenia do dorosłości. Mogą również pomóc określić nasilenie choroby na podstawie tego, jak dotknięte są kości.
Badania radiograficzne mogą wykazać oznaki krzywicy lub nieprawidłowej mineralizacji kości.
Analiza genetyczna potwierdza obecność mutacji w genie ALPL. W 2024 roku Międzynarodowa Grupa Robocza ds. HPP ustaliła kryteria diagnostyczne dla dzieci i młodzieży: dwa główne kryteria (patogenny wariant ALPL, podwyższone substraty, wczesna utrata zębów) lub jedno główne plus dwa pomniejsze kryteria (np. niska gęstość mineralna kości, zmiany radiograficzne).
Wczesna utrata zębów mlecznych z zachowanymi korzeniami jest charakterystycznym objawem, który może pomóc w rozpoznaniu, szczególnie w przypadku odontohipofosfatazji.
Leczenie zależy od nasilenia choroby. Osoby z hipofosfatazją powinny ściśle współpracować ze specjalistami takimi jak ortopedzi, stomatolodzy i genetycy, aby otrzymać kompleksową opiekę i wsparcie.
Terapia zastępcza enzymem z użyciem rekombinowanej fosfatazy alkalicznej skierowanej do kości, czyli asfotazy alfa (Strensiq), została zatwierdzona przez FDA w 2015 roku i jest stosowana jako terapia pierwszego rzutu u niemowląt, dzieci i niektórych dorosłych z HPP. Lek może być stosowany oprócz opieki wspomagającej w celu zmniejszenia zachorowalności związanej z chorobą.
Zatwierdzenie asfotazy alfa opierało się na czterech prospektywnych, otwartych badaniach obejmujących 99 pacjentów, którzy rozwinęli hipofosfatazję w okresie płodowym, jako niemowlęta lub w dzieciństwie. Otrzymywali oni lek przez okres do 6,5 roku. Pacjenci z postacią okołoporodową lub niemowlęcą, którzy byli leczeni asfotazą alfa, wykazali poprawę w ogólnym przeżyciu, jak również w przeżyciu bez respiratora.
Badania kliniczne wykazały, że asfotaza alfa poprawia przeżywalność, krzywicę i wyniki funkcjonalne u ciężko dotkniętych dzieci, ale potrzebne są dalsze badania, aby doprecyzować, jak terapia zastępcza enzymem może również zajmować się pojawiającymi się objawami choroby.
Pacjenci z hipofosfatazją mogą wymagać opieki ortopedycznej, opieki stomatologicznej i fizjoterapii w celu zarządzania objawami, zapobiegania powikłaniom i poprawy mobilności. Mogą być przepisywane leki w celu łagodzenia bólu związanego ze złamaniami lub deformacjami kości. Urządzenia ortopedyczne, pomoce do poruszania się lub sprzęt adaptacyjny mogą również zapewnić wsparcie i poprawić mobilność.
Biorąc pod uwagę szeroki zakres objawów, leczenie musi być wielomodalne i dostosowane do indywidualnych potrzeb. Zespół wielodyscyplinarny do kompleksowego zarządzania pacjentami z HPP powinien obejmować wiedzę specjalistyczną zapewniającą leczenie stanu metabolicznego i układu mięśniowo-szkieletowego, opiekę stomatologiczną, nadzór neurologiczny i neurochirurgiczny, zarządzanie bólem, fizjoterapię i opiekę psychologiczną.
Poradnictwo genetyczne może pomóc osobom i rodzinom dotkniętym hipofosfatazją zrozumieć wzorzec dziedziczenia i ryzyko przekazania choroby.
Rokowanie w hipofosfatazji zależy od nasilenia choroby. Ciężkie postacie okołoporodowe są śmiertelne bez leczenia. Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymujących asfotazę alfa przeżyło do pierwszego roku życia w porównaniu z 42% pacjentów kontrolnych wybranych z bazy danych badania historii naturalnej.
Niezależnie od liczby wariantów patogennych ALPL, wiele osób z hipofosfatazją cierpi z powodu bólu, niepełnosprawności i obniżonej jakości życia.
Postacie dorosłe mogą wykazywać tylko umiarkowane objawy. Wielu pacjentów przez lata nie otrzymuje prawidłowej diagnozy lub odpowiedniego leczenia. Jest to frustrujące i często bolesne – brak odpowiedzi lub skutecznego zarządzania objawami przez tak długi czas. Co więcej, pacjenci z błędną diagnozą często są leczeni tradycyjnymi lekami na osteoporozę, które mogą faktycznie pogorszyć HPP.
Wczesne rozpoznanie jest niezbędne, aby uniknąć błędów – szczególnie że hipofosfatazja może naśladować inne choroby kości lub endokrynologiczne.
Pacjenci mają najlepszą szansę na otrzymanie odpowiedniego leczenia, jeśli znajdą zespół ekspertów lub dedykowane centrum.
Ten poradnik ma pomóc Ci zrozumieć schorzenie. Nie zastąpi rozmowy z lekarzem, który najlepiej zna Twoją sytuację.
Opowiedz nam o swoim schorzeniu – przeszukamy wszystkie badania w Europie i skontaktujemy Cię z właściwym ośrodkiem.
