Mutacja genu BRAF

Czym jest gen BRAF i jaka jest jego prawidłowa funkcja

Gen BRAF dostarcza instrukcji do produkcji białka, które pomaga przekazywać sygnały chemiczne z zewnątrz komórki do jej jądra. To białko jest częścią ścieżki sygnalizacyjnej znanej jako szlak RAS/MAPK, która kontroluje kilka ważnych funkcji komórkowych1.

Szlak RAS/MAPK reguluje wzrost i podział komórek, czyli ich proliferację. Kontroluje również proces, w którym komórki dojrzewają, aby pełnić określone funkcje – jest to proces zwany różnicowaniem. Dodatkowo ten szlak nadzoruje przemieszczanie się komórek oraz ich samozniszczenie, zwane apoptozą. Prawidłowe przekazywanie sygnałów chemicznych przez tę ścieżkę jest niezbędne do normalnego rozwoju organizmu przed urodzeniem1.

Gen BRAF koduje białko B-raf i odgrywa istotną rolę w sposobie kontrolowania wzrostu komórek, ich proliferacji i różnicowania. Wzrost komórki to zwiększenie jej rozmiaru, proliferacja to zwiększenie liczby komórek, a różnicowanie to proces, w którym niedojrzałe (niewyspecjalizowane) komórki stają się dojrzałe (wyspecjalizowane)2.

Mutacje w genie BRAF i ich wpływ na zdrowie

Gen BRAF należy do klasy genów znanych jako onkogeny. Gdy geny onkogenne ulegną mutacji, mają potencjał, aby spowodować przekształcenie normalnych komórek w komórki nowotworowe1.

Gdy gen BRAF ma mutację, system kontroli, czyli ścieżka sygnalizacyjna dla tych procesów, może nie funkcjonować prawidłowo. W konsekwencji komórki mogą rozwijać się w sposób niekontrolowany, co może prowadzić do rozwoju nowotworu2.

Najczęstszą mutacją w genie BRAF jest mutacja V600E. W przypadku tej mutacji dochodzi do zmiany pojedynczego elementu budulcowego białka – aminokwasu – w białku BRAF. Prawie wszystkie te zmiany genetyczne nieprawidłowo aktywują białko, co zakłóca ściśle regulowaną ścieżkę sygnalizacyjną RAS/MAPK w komórkach w całym organizmie1.

Nowotwory związane z mutacją BRAF

Czerniak. Około 50% osób z zaawansowanym czerniakiem ma w swoich nowotworach mutację BRAF V6003. Mutacje w genie BRAF zostały zidentyfikowane u niektórych osób z chorobą Erdheima-Chestera, rzadkim schorzeniem charakteryzującym się nieprawidłową produkcją i gromadzeniem się komórek układu odpornościowego zwanych histiocytami w wielu tkankach organizmu1.

Rak jelita grubego. Około 10-15% raków jelita grubego ma mutację BRAF, a większość mutacji BRAF to mutacja V600E. Wszyscy pacjenci z rakiem jelita grubego w stadium IV lub z przerzutami powinni mieć wykonane badanie na obecność biomarkera BRAF2. Aktywujące mutacje BRAF występują u około 5-10% pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, głównie w postaci mutacji V600E, i wiążą się z charakterystycznymi cechami klinicznymi i patologicznymi4.

Rak płuc. Mutacje BRAF występują u około 1-2% pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca5. Chociaż mutacje BRAF są rzadkie w niedrobnokomórkowym raku płuca, ich identyfikacja jest ważna dla doboru odpowiedniej terapii5.

Zespół kardiofacjokutaniczny. Mutacje w genie BRAF są najczęstszą przyczyną zespołu kardiofacjokutanicznego. Ten stan dotyka wielu części ciała, szczególnie serca, rysów twarzy oraz skóry i włosów. Zidentyfikowano co najmniej 49 mutacji BRAF u osób z tym zaburzeniem. Te mutacje zmieniają pojedyncze aminokwasy w białku BRAF. Zmieniona sygnalizacja zakłóca prawidłowy rozwój wielu narządów i tkanek, powodując charakterystyczne cechy zespołu kardiofacjokutanicznego1.

Testowanie obecności mutacji BRAF

Testowanie na obecność mutacji BRAF jest wykonywane na próbce tkanki nowotworowej pobranej podczas biopsji lub operacji. Badanie to pomaga lekarzom określić, czy nowotwór ma mutację w genie BRAF, co jest ważną informacją przy planowaniu leczenia2.

Poznanie statusu BRAF dostarcza informacji o najbardziej skutecznym planie leczenia. Dla pacjentów z szacowanymi 50% czerniaków, które mają mutację BRAF V600, istnieje teraz jasna odpowiedź, które leczenie kombinowane jest lepsze do zastosowania jako pierwsze3.

Wiedza o statusie biomarkerów, w tym BRAF, informuje o najbardziej skutecznym planie leczenia. Testowanie jest szczególnie istotne u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nowotworowej2.

Leczenie celowane w przypadku mutacji BRAF

Terapia celowana w czerniaku. W dużym badaniu klinicznym sponsorowanym przez NCI, nazwanym DREAMseq, uczestniczyły osoby z przerzutowym czerniakiem, których nowotwory miały specyficzną mutację w genie BRAF, zwaną V600. Większość pacjentów leczonych najpierw lekami immunoterapeutycznymi – kombinacją ipilimumabu i niwolumabu – żyła po 2 latach w porównaniu z pacjentami leczonymi najpierw kombinacją terapii celowanej – dabrafenibem i trametinibem (72% wobec 52%)3.

Obie kombinacje leków okazały się skuteczne u osób z zaawansowanym czerniakiem. Wyniki wspierają natychmiastową zmianę w praktyce klinicznej i będą miały znaczący wpływ na opiekę kliniczną3.

Terapia w raku jelita grubego. Rak jelita grubego z typu dzikiego (niemutowanym) BRAF może być leczony inhibitorami EGFR. Rak jelita grubego z mutacjami BRAF można leczyć terapią celowaną – inhibitorami BRAF plus inhibitorami MEK2.

Monoterapia inhibitorem BRAF ma ograniczoną skuteczność w przerzutowym raku jelita grubego, w przeciwieństwie do przerzutowego czerniaka. Trwają badania nad strategiami kombinowanymi, które blokują nie tylko zmutowaną kinazę BRAF, ale także inne alternatywne ścieżki, i wykazały one poprawioną aktywność4.

Terapia w niedrobnokomórkowym raku płuca. Strategie leczenia w niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją BRAF obejmują stosowanie inhibitorów BRAF, często w połączeniu z innymi lekami celowanymi. Identyfikacja mutacji BRAF u pacjentów z tym nowotworem jest kluczowa dla wdrożenia odpowiedniej terapii celowanej5.

Długoterminowe wyniki u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF leczonych kombinowaną terapią celowaną lub blokowaniem punktów kontrolnych immunologicznych pokazują, że zbliżamy się do prawdziwego wyleczenia. Zarówno kombinacje leków celowanych, jak i immunoterapia wykazują imponujące długoterminowe wyniki6.