Nadekspresja genu fuzyjnego NTRK

Czym jest fuzja genów NTRK?

Fuzja genów NTRK to szczególny rodzaj zmiany genetycznej, która powstaje, gdy fragment chromosomu zawierający jeden z genów NTRK (NTRK1, NTRK2 lub NTRK3) odłamuje się i przyłącza do genu znajdującego się na innym chromosomie1. Geny NTRK kodują rodzinę receptorowych kinaz tyrozynowych – białek przezbłonowych, które odgrywają ważną rolę w rozwoju układu nerwowego1.

W prawidłowych komórkach białka TRK (TRKA, TRKB i TRKC) pełnią istotną funkcję w rozwoju i prawidłowym funkcjonowaniu układu nerwowego1. Geny NTRK są także znane jako geny neurotropowego receptora kinazy tyrozynowej. Gdy dochodzi do fuzji genu NTRK z genem partnerskim, powstaje hybrydowe białko fuzyjne TRK, które może zaburzać normalny wzrost i przeżycie komórek, prowadząc do rozwoju nowotworu1.

Pierwsza onkogenna fuzja białka receptora kinazy tropomiozyny została odkryta w latach 80. XX wieku w linii komórkowej raka jelita grubego1. Od tego czasu fuzje NTRK1-3 zidentyfikowano w wielu różnych typach nowotworów, obejmujących mięsaki, raki i nowotwory hematologiczne u dorosłych i dzieci1.

Występowanie fuzji NTRK w nowotworach

Fuzje genów NTRK występują w szerokim spektrum nowotworów, ale są stosunkowo rzadkie. W większości typów nowotworów ich częstość występowania wynosi poniżej 1%1. Gen fuzyjny NTRK jest rzadkim czynnikiem napędzającym nowotwory i typowym przedstawicielem "diamentowej mutacji"1.

Fuzje NTRK występują zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Chociaż są rzadkie, fuzje te są częstsze w rakach jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI, MSI-High)1. Zmiany w genach NTRK występują w ponad 90% rzadkich typów nowotworów u dorosłych i dzieci, takich jak włókniakomięsak niemowlęcy, rak gruczołu ślinowego przypominający wydzielanie piersi, rak wydzielniczy piersi oraz komórkowy lub mieszany wrodzony mezoblastyczny nowotwór nerki1.

Fuzje NTRK zostały zidentyfikowane jako onkogenne czynniki napędzające w różnych typach nowotworów zarówno u pacjentów dorosłych, jak i pediatrycznych1. W niedrobinokomórkowym raku płuca (NSCLC) fuzje NTRK występują w 0,1-0,2% przypadków1.

Mechanizm działania fuzji NTRK

Białka z rodziny NTRK funkcjonują poprzez przekazywanie sygnałów zewnątrzkomórkowych do jądra komórkowego, aktywując szlaki przeżycia komórek, wzrostu i proliferacji. Te procesy obejmują ważne szlaki sygnałowe, takie jak MAPK/ERK i PI3K/AKT, które ostatecznie napędzają onkogeny1.

Gdy powstaje fuzja genu NTRK, hybrydowe białko fuzyjne może prowadzić do niekontrolowanego pobudzenia tych szlaków sygnałowych. To stałe pobudzenie powoduje, że komórki rozmnażają się w sposób niekontrolowany i unikają normalnych mechanizmów śmierci komórkowej, co prowadzi do rozwoju nowotworu.

Wpływ fuzji NTRK na przebieg nowotworu

Badania wykazały, że fuzja NTRK wiąże się ze zwiększoną zdolnością nowotworu do inwazji i migracji1. Nowotwory z fuzją NTRK wykazują zwiększony potencjał migracyjny i inwazyjny w warunkach klinicznych1.

Szczególną rolę w tym procesie odgrywa przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) – proces, w którym komórki nabłonkowe tracą swoje cechy i nabywają właściwości komórek mezenchymalnych, co ułatwia im migrację i inwazję do otaczających tkanek1. Badania potwierdziły, że w zbiorze danych dotyczących raka tarczycy i w zbiorze panrakowym geny ECM1 i NOVA1 były współekspresowane z NTRK i wykazywały istotny związek z aktywnością szlaku EMT1.

Te geny są nadekspresowane w różnych nowotworach i są związane z zaawansowanym stadium klinicznym oraz zwiększoną agresywnością1. Unikalna rola fuzji NTRK w progresji nowotworów jest niezwykle ważna dla klinicznej diagnozy i leczenia pacjentów z nowotworami1.

Metody wykrywania fuzji NTRK

Identyfikacja fuzji NTRK w diagnostyce pacjentów z nowotorami stała się coraz ważniejsza wraz z pojawieniem się skutecznych inhibitorów białka TRK zatwierdzonych przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), które działają niezależnie od typu histologicznego nowotworu1.

Wykrywanie fuzji NTRK w klinice można przeprowadzić za pomocą różnych metod, w tym sekwencjonowania DNA i RNA guza oraz profilowania pozakomórkowego DNA (cell-free DNA) z osocza1. Testowanie NTRK poprzez sekwencjonowanie nowej generacji umożliwia wykrywanie fuzji NTRK w genach NTRK1, NTRK2 i NTRK3, co może pomóc pacjentom określić ich prawdopodobną odpowiedź na leczenie inhibitorami TRK1.

Metody wykrywania obejmują zarówno metody niesekwencyjne, takie jak hybrydyzacja fluorescencyjna in situ (FISH) i immunohistochemia, jak i metody sekwencyjne, takie jak sekwencjonowanie nowej generacji oparte na DNA i RNA1. Chociaż sekwencjonowanie nowej generacji jest skutecznym sposobem jednoczesnej analizy wielu genów, czynniki ekonomiczne i techniczne mogą uniemożliwiać jego rutynowe stosowanie na całym świecie, pomimo kilku zaleceń wytycznych1.

Ważność molekularnego profilowania podkreśla znaczenie znajdowania charakterystycznych mutacji, takich jak fuzje genów NTRK, które zwiększają opcje terapeutyczne1. Testowanie genomiczne w powiązaniu z obecnymi terapiami farmaceutycznymi będzie kształtować przyszłość diagnozy i leczenia raka1.

Leczenie nowotworów z fuzją NTRK

Odkrycie fuzji NTRK doprowadziło do opracowania leków terapeutycznych, które hamują białka fuzyjne TRK1. Nowotwory z rakiem jelita grubego z fuzją genu NTRK mogą być leczone celowaną terapią inhibitorem TRK1.

Do głównych leków należą larotrektynib i entrektynyb – inhibitory receptora kinazy tyrozynowej1. Te leki wykazały imponującą skuteczność. Badania in vitro ujawniły, że larotrektynib potencjalnie hamował zdolność inwazji i przerzutów komórek z fuzją NTRK1. Dalsze eksperymenty potwierdziły znaczące działanie hamujące inhibitorów TRK na zdolności migracji i inwazji tych komórek1.

Skuteczność tych leków jest znacząca. W jednym z opisanych przypadków pacjentka z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi z fuzją ETV6-NTRK była leczona larotrektynibie i uzyskała doskonałą odpowiedź1. W innym przypadku pacjentka z mięsakiem tkanek miękkich wysokiego stopnia złośliwości w nodze, u której guz wypełniał 90% płuc, w ciągu trzech dni od rozpoczęcia przyjmowania leku mogła siedzieć i mówić pełnymi zdaniami. Miesiąc później była odłączona od tlenu, a po sześciu tygodniach mogła jeździć konno. Jej badania obrazowe nie wykazywały żadnych oznak raka przez trzy lata1.

W przeciwieństwie do chemioterapii, larotrektynib (Vitrakvi) nie powoduje wielu działań niepożądanych – pacjentka odczuwała jedynie łagodne bóle ciała od czasu do czasu – dzięki czemu może przyjmować lek tak długo, jak długo utrzymuje on kontrolę nad rakiem1.

Nastąpiła zmiana paradygmatu w leczeniu raka w kierunku terapii celowanych opartych na biomarkerach, ponieważ coraz więcej celów, na które można działać, jest identyfikowanych w różnych typach nowotworów1. Chociaż opcje leczenia mogą być ograniczone dla pacjentów z rzadkimi zmianami, specjaliści opieki zdrowotnej powinni identyfikować pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z testowania na fuzje genów onkogennych i rozpocząć odpowiednią terapię celowaną, aby osiągnąć optymalne wyniki leczenia1.