Guz podścieliska przewodu pokarmowego Leczenie

Leczenie chirurgiczne

Chirurgia jest podstawową metodą leczenia GIST, szczególnie gdy guz można całkowicie usunąć. Jeśli nowotwór nie rozprzestrzenił się na inne narządy i jest operacyjny, operacja daje największe szanse na trwałe wyleczenie. Podczas zabiegu chirurg stara się usunąć cały guz wraz z niewielkim marginesem zdrowych tkanek, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. W przypadku GIST nie usuwa się zazwyczaj okolicznych węzłów chłonnych, ponieważ te guzy rzadko dają przerzuty do węzłów.4

Rodzaj operacji zależy od lokalizacji guza. Jeśli GIST znajduje się w żołądku, może być konieczne usunięcie części żołądka. W przypadku guza w jelicie cienkim usuwa się odpowiedni fragment jelita. Operacje te są na ogół wykonywane metodą otwartą, choć w wybranych przypadkach można zastosować technikę laparoskopową, która jest mniej inwazyjna i wiąże się z krótszym czasem rekonwalescencji.5

Po operacji lekarz ocenia ryzyko nawrotu choroby na podstawie kilku czynników: wielkości usuniętego guza, jego umiejscowienia oraz liczby podziałów komórek (wskaźnik mitotyczny) obserwowanych pod mikroskopem. Na podstawie tej oceny decyduje się, czy pacjent powinien otrzymać dodatkowe leczenie farmakologiczne, czyli tak zwaną terapię uzupełniającą, która ma zapobiec powrotowi choroby.6

Terapia celowana – inhibitory kinazy tyrozynowej

Przełomem w leczeniu GIST było wprowadzenie leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, które celują w nieprawidłowe białka odpowiedzialne za wzrost guza. Pierwszym i najważniejszym lekiem w tej grupie jest imatynib (znany pod nazwą handlową Glivec). Imatynib blokuje aktywność białek KIT i PDGFRA, które w przypadku GIST wysyłają ciągłe sygnały pobudzające komórki do dzielenia się. Dzięki zablokowaniu tych sygnałów, wzrost guza zostaje zahamowany.7

Imatynib jest stosowany w kilku sytuacjach klinicznych. Po operacji, w ramach terapii uzupełniającej, podaje się go przez okres od roku do trzech lat (czasem nawet dłużej), aby zmniejszyć ryzyko nawrotu guza. U pacjentów, u których nie można wykonać operacji ze względu na duże rozmiary lub lokalizację guza, imatynib podaje się przed zabiegiem, aby zmniejszyć guz i umożliwić jego bezpieczne usunięcie. W przypadku choroby przerzutowej lub zaawansowanej leczenie imatynibem jest długotrwałe, często trwa przez wiele lat.8

Skuteczność imatynibu zależy od rodzaju mutacji genetycznej. Najlepsze wyniki osiąga się u pacjentów z mutacją w eksonie 11 genu KIT – u około 90% z nich dochodzi do zahamowania wzrostu guza lub jego zmniejszenia. U chorych z mutacją w eksonie 9 lub bez stwierdzonych mutacji skuteczność jest nieco niższa. W praktyce klinicznej zaleca się wykonywanie badań genetycznych guza, aby lepiej przewidzieć odpowiedź na leczenie.9

Imatynib przyjmuje się raz dziennie w postaci tabletek, zwykle w dawce 400 mg. U niektórych pacjentów, zwłaszcza z określonymi typami mutacji, stosuje się dawkę 800 mg. Lek ten jest na ogół dobrze tolerowany, choć może powodować działania niepożądane. Najczęściej zgłaszane objawy to obrzęki (szczególnie wokół oczu i na kończynach dolnych), nudności, biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie oraz wysypka skórna. U części chorych może wystąpić niedokrwistość lub spadek liczby krwinek białych. Regularne badania krwi pozwalają na wczesne wykrycie tych zmian i dostosowanie leczenia.10

Leki drugiej linii – sunitynib i regorafenib

U części pacjentów guz GIST z czasem przestaje odpowiadać na imatynib – mówimy wtedy o oporności na leczenie. Oporność może być pierwotna (guz od początku nie reaguje na lek) lub wtórna (początkowo lek działa, ale po pewnym czasie guz zaczyna znowu rosnąć). W takich sytuacjach lekarz może zalecić przejście na inny inhibitor kinazy tyrozynowej.11

Sunitynib (nazwa handlowa Sutent) to lek drugiej linii, stosowany u chorych, u których imatynib przestał działać lub był źle tolerowany. Sunitynib działa na podobnych zasadach co imatynib, ale blokuje także inne białka zaangażowane we wzrost naczyń krwionośnych zaopatrujących guz. Podaje się go w cyklach – zazwyczaj cztery tygodnie leczenia, następnie dwa tygodnie przerwy. Najczęstsze działania niepożądane to zmęczenie, zmiany skórne (zażółcenie dłoni i stóp), biegunka, utrata apetytu oraz nadciśnienie tętnicze.12

Regorafenib (nazwa handlowa Stivarga) stosuje się u pacjentów, u których nie zadziałały zarówno imatynib, jak i sunitynib. Jest to lek trzeciej linii leczenia. Podobnie jak wcześniejsze leki, regorafenib blokuje wiele różnych kinaz tyrozynowych. Przyjmuje się go codziennie przez trzy tygodnie, po czym następuje tydzień przerwy. Do najczęstszych działań niepożądanych należą zmiany skórne na dłoniach i stopach, zmęczenie, biegunka, nadciśnienie tętnicze oraz problemy z wątrobą.13

Ripretinib – nowa nadzieja dla pacjentów z opornością na leczenie

Jednym z najnowszych leków, które przeszły przez badania kliniczne i uzyskały zatwierdzenie do leczenia GIST, jest ripretinib (nazwa handlowa Qinlock). Lek ten został opracowany z myślą o pacjentach, którzy przeszli już co najmniej trzy linie leczenia i u których inne inhibitory kinazy tyrozynowej przestały działać. Ripretinib wyróżnia się szerokim spektrum działania – blokuje wiele różnych mutacji białka KIT, w tym mutacje wtórne, które pojawiają się w trakcie leczenia innymi lekami.3

W kluczowym badaniu klinicznym fazy III, zwanym INVICTUS, ripretinib został porównany z placebo u pacjentów z zaawansowanym GIST, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, sunitynib i regorafenib. Wyniki badania wykazały, że ripretinib znacząco wydłużył czas, w którym choroba nie progresowała, oraz poprawił przeżycie całkowite pacjentów. Lek jest przyjmowany raz dziennie w postaci tabletek. Do najczęstszych działań niepożądanych należą wypadanie włosów, nudności, zmęczenie, biegunka, zaparcia oraz bóle mięśniowo-szkieletowe.15

Avapritinib – nowy inhibitor dla specyficznych mutacji

Avapritynib to kolejny nowoczesny inhibitor kinazy tyrozynowej, który jest testowany w badaniach klinicznych. Lek ten jest szczególnie aktywny przeciwko GIST z rzadkimi mutacjami w eksonie 18 genu PDGFRA, w tym przeciwko specyficznej mutacji D842V, która jest oporna na imatynib i inne standardowe leki. W badaniach fazy I i II avapritynib wykazał obiecujące wyniki u pacjentów z tymi trudnymi do leczenia postaciami GIST, prowadząc do zmniejszenia guza u znacznej części chorych.16

Avapritynib działa poprzez selektywne blokowanie określonych mutacji receptorów kinazy tyrozynowej, co pozwala na skuteczniejsze zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych. Lek jest stosowany codziennie w postaci doustnej. Wśród działań niepożądanych często występują obrzęki, nudności, wymioty, zmęczenie, zmiany w funkcji poznawczej (np. zaburzenia pamięci, trudności z koncentracją) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, co wymaga dokładnego monitorowania przez lekarza.10

Nowe terapie celowane i mechanizmy działania

Naukowcy pracują nad rozwojem kolejnych leków, które mogą przezwyciężyć oporność na dotychczasowe terapie. Jednym z kierunków badań jest opracowanie inhibitorów, które blokują nie tylko sam receptor KIT, ale także szlaki sygnałowe „niżej" w komórce, czyli białka przekazujące sygnały z receptora do jądra komórkowego. Takie podejście może być skuteczne nawet wtedy, gdy receptor nabędzie nowych mutacji uniemożliwiających działanie wcześniejszych leków.

Inne podejścia eksperymentalne obejmują leki łączone, w których stosuje się jednocześnie dwa różne inhibitory kinazy tyrozynowej, aby wzmocnić efekt terapeutyczny. W badaniach klinicznych testuje się także leki z innych grup, takie jak inhibitory szlaku mTOR czy inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych, które mogą pobudzić układ odpornościowy pacjenta do walki z komórkami nowotworowymi.17

Fazy badań klinicznych

Badania kliniczne przechodzą przez kilka faz, z których każda ma inny cel. Faza I służy przede wszystkim do oceny bezpieczeństwa nowego leku, określenia maksymalnej tolerowanej dawki oraz wstępnej oceny, czy lek w ogóle działa na nowotwór. W tej fazie uczestniczy niewielka grupa pacjentów, często z bardzo zaawansowaną chorobą, dla których wyczerpały się już standardowe opcje leczenia.

Faza II koncentruje się na ocenie skuteczności leku – czy faktycznie prowadzi do zmniejszenia guza lub zatrzymania jego wzrostu. W tej fazie bierze udział większa grupa pacjentów, a badacze dokładnie monitorują odpowiedź na leczenie oraz działania niepożądane. Faza III polega na porównaniu nowego leku ze standardowym leczeniem lub placebo, w dużej grupie pacjentów. Jeśli wyniki badania fazy III są pozytywne, lek może uzyskać zatwierdzenie od instytucji regulacyjnych, takich jak Europejska Agencja Leków czy amerykańska FDA, i stać się dostępny dla wszystkich pacjentów.18

Dostęp do badań klinicznych

Badania kliniczne z nowymi lekami na GIST odbywają się w wielu ośrodkach na całym świecie, w tym w Polsce, USA oraz w innych krajach europejskich. Pacjenci zainteresowani udziałem w badaniu klinicznym powinni skonsultować się ze swoim lekarzem onkologiem, który pomoże ocenić, czy spełniają kryteria kwalifikacji. Każde badanie ma swoje szczegółowe wymagania dotyczące wieku, stadium choroby, wcześniejszego leczenia oraz stanu zdrowia pacjenta.

Udział w badaniu klinicznym może dać pacjentowi dostęp do najnowszych terapii, które jeszcze nie są powszechnie dostępne. Jednocześnie należy pamiętać, że nowe leki mogą mieć nieprzewidywalne działania niepożądane, a ich skuteczność nie jest jeszcze w pełni poznana. Przed przystąpieniem do badania pacjent otrzymuje szczegółowe informacje o potencjalnych korzyściach i ryzykach, a także podpisuje świadomą zgodę.19

Leczenie miejscowe – ablacja i embolizacja

U niektórych pacjentów z przerzutami do wątroby, które nie reagują na leczenie systemowe, można rozważyć zastosowanie metod leczenia miejscowego. Ablacja przez częstotliwości radiowe (RFA) polega na wprowadzeniu igły bezpośrednio do wnętrza guza w wątrobie i zniszczeniu go za pomocą ciepła wytwarzanego przez fale radiowe. Zabieg wykonuje się pod kontrolą USG lub tomografii komputerowej, często w znieczuleniu miejscowym lub ogólnym.

Embolizacja tętnic to metoda, w której blokuje się naczynia krwionośne doprowadzające krew do guza, co powoduje jego obumarcie z powodu braku tlenu i składników odżywczych. Embolizację można połączyć z chemioterapią (chemoembolizacja) lub podaniem radioaktywnych kulek (radioembolizacja). Metody te stosuje się głównie u pacjentów, u których nie można wykonać operacji, a guz nie odpowiada na leczenie farmakologiczne.20

Radioterapia

Radioterapia, czyli napromienianie, nie jest standardową metodą leczenia GIST, ponieważ te guzy są zazwyczaj mało wrażliwe na promieniowanie. Jednak w wybranych przypadkach, na przykład gdy guz naciska na ważne struktury anatomiczne powodując silny ból lub inne objawy, radioterapia może być stosowana jako leczenie paliatywne, mające na celu złagodzenie dolegliwości.21